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Keytruda Pantumor
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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. Dezember 2020 Seltene EGFR-Mutationen beim NSCLC: Real-World-Datenbasis wächst

Daten aus der Versorgungsrealität bieten eine Entscheidungshilfe, welche Therapien bei Patienten mit seltenen EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)-Mutationen in Frage kommen können. Neue beim ESMO- und DGHO-Kongress präsentierte Real-World-Analysen stützen die konsistente Datenlage von Afatinib (Giotrif®) bei seltenen EGFR-Mutationen der Gruppe 1, insbesondere bei Patienten mit häufigen seltenen Mutationen, inklusive „compound“ Mutationen.
Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) können heutzutage bei annähernd jedem 5. Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen sog. seltene Mutationen nachgewiesen werden (1, 2). Verglichen mit den häufig vorkommenden Mutationen del19 (ca. 45%) und L858R (ca. 40%) gibt es bei seltenen EGFR-Mutationen wichtige Besonderheiten: Zum einen bilden sie eine sehr heterogene Gruppe von Mutationen, die häufig auch als komplexe, sog. „compound“ Mutationen (gepaart mit anderen häufigen oder seltenen EGFR-Mutationen) vorkommen und für die je Mutationstyp nur eine kleine Patientenzahl vorliegt (3). Zum anderen besitzen sie unterschiedliche Sensitivitäten gegenüber aktuell zugelassenen EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs). In einer präklinischen Analyse zeigte der Zweitgenerations-EGFR-TKI Afatinib im Vergleich zu Erst- und Drittgenerations-EGFR-TKIs in vitro die höchste Sensitivität bei niedrigstem IC-50-Wert für eine Vielzahl an seltenen EGFR-Mutationen, inklusive „compound“ Mutationen (4).

Die Generierung prospektiver Daten aus randomisierten Studien für jeden einzelnen Mutationstyp stellt eine große Herausforderung dar. Zusätzlich zu Leitlinienempfehlungen können Daten aus der Versorgungsrealität die Therapieplanung ergänzen. Eine Anfang 2020 publizierte, umfangreiche Daten- und Literaturanalyse lieferte Erkenntnisse zu 693 NSCLC-Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen, die mit Afatinib behandelt worden waren. Hier zeigte sich v.a. eine Wirksamkeit von Afatinib bei Patienten mit den 3 häufigsten, in den Exonen 18-21 auftretenden, seltenen EGFR-Mutationen (G719X, S768I oder L861Q) sowie „compound“ Mutationen. Unter den TKI-naiven Patienten mit G719X, L861Q oder S768I konnte mit Afatinib eine mediane Zeit bis zum Therapieversagen (mTTF) von 10,8 Monaten (95%-KI: 8,1-16,6) und eine objektive Ansprechrate (ORR) von 60% beobachtet werden. Das längste mTTF mit 16,6 Monaten und die höchste ORR mit 78,3% wurde bei Patienten mit „compound“ Mutationen beobachtet, die eine dieser häufigen seltenen Mutationen beinhalten (2)a.

Basis für diese Auswertung waren Daten aus klinischen Studien, Compassionate-Use- oder Expanded-Access-Programmen (CUP, EAP), Phase-3b-Studien und nicht-interventionellen Studien (NIS) sowie Patienteneinzelfall-Analysen. Auch Daten einer Interimsanalyse der deutschen NIS GIDEON, in der die Sicherheit und Verträglichkeit von Afatinib als Erstlinienbehandlung unter Alltagsbedingungen bei 152 NSCLC-Patienten mit EGFR-Mutationen untersucht wurde, flossen in diese Auswertung ein. Im Rahmen der NIS GIDEON wiesen 13% der Patienten seltene EGFR-Mutationen, v.a. Punktmutationen in den Exonen 18-21, auf (5).

Neue Ergebnisse aus Real-World-Analyse mit Afatinib

Auf dem diesjährigen DGHO-Kongress wurden erstmals die finalen Daten der NIS GIDEON, inklusive der Daten zur Subgruppe der Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen präsentiert. Diese sind konsistent mit allen bisher publizierten Daten von Afatinib zu diesem Patientenkollektiv: die ORR lag bei 83,3%, das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) bei 10,7 Monaten (95%-KI: 3,6-17,6) und das mediane Gesamtüberleben (mOS) bei 23,6 Monaten (95%-KI: 10,7-38,1) (5)b.

Zudem deutete eine zuvor beim ESMO-Kongress 2020 präsentierte Subgruppenauswertung der oben aufgeführten Analyse von Yang und Kollegen darauf hin, dass Afatinib bei Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen unabhängig von der Ethnie wirksam ist. Untersucht wurde hier u.a. das TTF und die ORR TKI-naiver Patienten nicht-asiatischer im Vergleich zu asiatischer Herkunft (Abb. 1). Interessanterweise gab es auch unter Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen Langzeitansprecher: 3,1% der Asiaten und 3,5% der Nicht-Asiaten mit nachgewiesener seltener EGFR-Mutation wurden länger als 3 Jahre mit Afatinib behandelt (6)c.
 
Abb. 1: Auszug der Ergebnisse zur ORR unter Afatinib bei asiatischen vs. nicht-asiatischen Patienten mit häufigen seltenen EGFR-Mutationen und „compound“ Mutationen (mod. nach (6)c.
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Abb. 1: Auszug der Ergebnisse zur ORR unter Afatinib bei asiatischen vs. nicht-asiatischen Patienten mit häufigen seltenen EGFR-Mutationen und „compound“ Mutationen (mod. nach (6).
 

Konsistente Datenlage von Afatinib

In Leitlinien wird bei seltenen EGFR-Mutationen der Gruppe 1 die umfassende Datenlage von Afatinib hervorgehoben (7, 8). Die Ergebnisse einer kombinierten Post-hoc-Analyse von prospektiv erhobenen Daten zu Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen aus den beiden offenen, randomisierten Phase-III-Zulassungsstudien LUX-Lung 3 und LUX-Lung 6 sowie der offenen, einarmigen Phase-II-Studie LUX-Lung 2 zeigten für diese Patientenpopulation eine ORR von 71% unter Afatinib sowie ein mPFS von 10,7 Monaten und ein mOS von 19,4 Monaten (9)d. Insgesamt liegen somit konsistente Daten zur Wirksamkeit von Afatinib bei seltenen EGFR-Mutationen sowohl aus klinischen Studien als auch aus Real-World-Analysen vor (Tab. 1).
 
Tab. 1: Datenlage von Afatinib bei seltenen EGFR-Mutationena,b,d auf einen Blick.
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Tab. 1: Datenlage von Afatinib bei seltenen EGFR-Mutationen auf einen Blick.
 

Das A und O: Patienten-individuelle Therapieplanung

Die Frage „Welche Therapie für welche seltene EGFR-Mutation?“ gestaltet sich aufgrund der Komplexität der Gruppe und der heterogenen Sensitivität gegenüber EGFR-TKIs als herausfordernd. Orientierung bei der patientenindividuellen Therapieplanung können Leitlinien bieten. Darüber hinaus sind im Rahmen von Real-World-Analysen gesammelte Erfahrungen für die Behandlung von Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen hilfreich. Die bisher für Afatinib erhobenen Daten für diese Patientenpopulation aus klinischen Studien und Real-World-Analysen fallen konsistent aus und zeigen, dass Afatinib insbesondere bei Patienten mit den häufigsten seltenen EGFR-Mutationen der Gruppe 1 (G719X, L861Q und S768I) sowie „compound“ Mutationen den Verlauf günstig beeinflussen kann.

 
Online-Datenbank von > 840 Patienten bietet Orientierung

Eine gezielte Suche nach Behandlungsdaten von Afatinib bei seltenen EGFR-Mutationen – sowohl aus klinischen Studien als auch aus Real-World-Analysen – ermöglicht die Online-Datenbank www.uncommonEGFRmutations.com.

Diese wird kontinuierlich erweitert, umfasst aktuell Daten von mehr als 840 Patienten sowie fast 140 verschiedenen seltenen EGFR-Mutationen (Stand: 14.10.2020) und könnte bei der Therapieplanung hilfreich sein.


Mit freundlicher Unterstützung von Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Literatur:

(1) Zhang T et al. Transl Lung Cancer Res 2019; 8(3):302-16.
(2) Yang JC et al. J Thorac Oncol 2020; pii:S1556-0864(20)30014-9.
(3) Harrison PT et al. Semin Cancer Biol 2020;61:167.
(4) Kohsaka S et al. Sci Transl Med 2017;9:6566.
(5) Rawluk J et al. DGHO Jahrestagung 2020; Abstract 445 & oral presentation, https://www.professionalabstracts.com/dgho2020/Iplanner/#/presentation/1457.
(6) Yang JC et al. Ann Oncol 2020;31(suppl 4):S754-S840. doi:10.1016/annonc/annonc283& Poster 1341P.
(7) Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms, Langversion 1.0, 2018, AWMF-Registernummer: 020/007OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/lungenkarzinom/ (abgerufen am: 14.09.2020).
(8) Onkopedia-Leitlinie Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC), der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V., Stand Oktober 2019.
(9) Yang JC et al. Lancet Oncol 2015;16:830.


a Es wurden ausschließlich Publikationen berücksichtigt, die über Effektivitätsdaten berichteten (TTF oder ORR). Von den 693 Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen, die mit Afatinib behandelt wurden, waren 145 TKI-naiv und wiesen seltene Mutationen der Gruppe 1 (allein oder als „compound“ Mutationen auftretend) auf. Aufgeführte Daten beschränken sich auf Patienten mit den 3 häufigsten seltenen EGFR-Mutationen (G719X, L861Q, S768I). Zu 110 bzw. 101 TKI-naiven Patienten mit häufigen seltenen Mutationen lagen Daten zum Ansprechen bzw. zur Behandlungsdauer vor (Anzahl an Patienten mit Daten zum Ansprechen/zur Behandlungsdauer: S768I, n=8/n=12; G719X, n=55/n=69; L861Q, n=47/n=42). Von je 23 Patienten mit komplexen Mutationen inkl. einer häufigen seltenen Mutation lagen Daten zum Ansprechen und der Therapiedauer vor (2).

b Insgesamt waren 20 Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen, v.a. Punktmutationen in den Exonen 18-21, eingeschlossen. Von 12 Patienten liegen Daten zum Ansprechen vor (5).

c Anzahl der nicht-asiatischen/asiatischen Patienten: häufige seltene Mutationen (G719C, L861Q, S768I) n=38/104, komplexe seltene Mutationen n=7/25 (6).

d Ergebnisse einer kombinierten Post-hoc-Analyse von prospektiv erhobenen Daten zu 75 Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen aus den beiden offenen, randomisierten Phase-III-Zulassungsstudien LUX-Lung 3 und LUX-Lung 6 sowie der offenen, einarmigen Phase-II-Studie LUX-Lung 2. 38 Patienten wiesen Mutationen der Gruppe 1 (Punktmutationen oder Duplikationen in den Exonen 18-21) auf, 14 Patienten mit Gruppe-2-Mutationen (de novo T790M allein oder in Kombination mit anderen Mutationen) und 23 Patienten mit Gruppe-3-Mutationen (Exon-20-Insertionen). Das entspricht 12% der 600 in LUX-Lung 2, 3 und 6 mit Afatinib behandelten Patienten. Aufgeführte Daten beschränken sich auf die Behandlungsergebnisse der Patienten mit Gruppe-1-Mutationen (9).


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