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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
26. März 2021

Rezidivtherapie mit Tucatinib: Erstmals signifikanter OS-Vorteil

Seit Februar 2021 steht mit Tucatinib (Tukysa®) in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin (Trast/Cape) eine neue hochwirksame Therapie für Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem (HER2+) Mammakarzinom zur Verfügung, die zuvor mindestens zwei gegen HER2 gerichtete Therapien erhalten haben (1). Tucatinib hat in diesem Patientenkollektiv zu einem statistisch signifikanten und klinisch relevanten Gesamtüberlebensvorteil gegenüber Trast/Cape alleine geführt (2), was das neue Arzneimittel zu einem wichtigen Pfeiler in der Rezidivtherapie machen kann.
Frauen mit frühem HER2+ Mammakarzinom und Nachweis eines größeren Primärtumors oder eines Befalls axillärer Lymphknoten sollten gemäß AGO-Empfehlung präoperativ mit einer Chemotherapie kombiniert mit einem Anti-HER2-Antikörper (Trastuzumab, ggf. kombiniert mit Pertuzumab) behandelt werden (3). Zeigen die Patientinnen eine pathologische Komplettremission, folgt adjuvant eine einjährige Behandlung mit Trastuzumab (ggf. in Kombination mit Pertuzumab) (3). Lässt sich postoperativ eine pathologische Resterkrankung im Brustgewebe nachweisen, hat sich der Einsatz von Trastuzumab Emtansin (T-DM1) als vorteilhaft gegenüber Trastuzumab erwiesen (3, 4). Der Einsatz von T-DM1 im adjuvanten Setting hat allerdings zur Folge, dass Onkologen in der Rezidivsituation zunehmend vor der Herausforderung stehen, eine geeignete Therapiestrategie für Patientinnen zu finden, die bereits zwei Anti-HER2-Therapien erhalten haben. Verschiedene Ansätze stehen in dieser Situation zwar zur Verfügung, ein Therapiestandard fehlt jedoch gegenwärtig (3).

Gesamtüberleben im Median um 4,5 Monate verlängert

Mit der EU-Zulassung des hochselektiven HER2-Tyrosinkinase-Inhibitors Tucatinib in Kombination mit Trast/Cape im Februar 2021 ist nun eine neue hochwirksame Behandlungs-option für diese Patientinnen mit HER2+ Mammakarzinom nach mindestens zwei gegen HER2 gerichteten Therapien verfügbar (1). In der randomisierten, doppelblinden Zulassungsstudie HER2CLIMB war das Mortalitätsrisiko unter Tucatinib in Kombination mit Trast/Cape (n=410) nach medianem Follow-up von 14 Monaten gegenüber dem Kontroll-Arm (n=202) signifikant um 34% verringert (HR=0,66; 95%-KI: 0,50-0,88; p=0,0048) (Abb. 1) (2). Das mediane Gesamtüberleben (OS) im Tucatinib-Behandlungsarm war mit 21,9 Monaten um 4,5 Monate länger als im Kontroll-Arm (17,4 Monate) (2). Die Studienteilnehmerinnen waren zuvor im Median mit 4 Therapien (2-14 vs. 2-17) behandelt worden, einschließlich Trastuzumab/Pertuzumab und T-DM1 (2). Knapp drei Viertel der Teilnehmerinnen der Studie wiesen viszerale Metastasen, knapp die Hälfte ZNS-Metastasen auf (2). Zum ersten Mal in einer Zulassungsstudie in dieser Behandlungssituation waren auch Patientinnen mit aktiven ZNS-Metastasen eingeschlossen, die nicht unmittelbar eine Behandlung benötigten (2). Bei Patientinnen mit Metastasen im ZNS ist Tucatinib das erste Arzneimittel, das einen signifikanten und klinisch relevanten OS-Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm gezeigt hat (2). Fast die Hälfte aller in die Studie eingeschlossenen Patientinnen war nach zwei Jahren unter Tucatinib-Kombinationstherapie noch am Leben (2-Jahres-OS-Rate: 45% vs. 27% im Kontroll-Arm) (2).
 
Abb. 1: Signifikanter OS-Vorteil unter Kombinationstherapie mit Tucatinib gegenüber Trast/Cape allein (mod. nach (2)).
Lupe
Signifikanter OS-Vorteil
 

Nahezu alle Patientinnen profitierten von Tucatinib

Im Tucatinib-Arm lag die Krankheitskontrollrate* bei 92% (5). Das Gesamtansprechen war unter Tucatinib + Trast/Cape knapp doppelt so hoch verglichen mit dem Kontroll-Arm (40,6% vs. 22,8%; p=0,00008) (5). Auch im progressionsfreien Überleben (PFS) erwies sich die Tucatinib-basierte Therapie als überlegen gegenüber Trast/Cape. Das Risiko für Progression oder Mortalität war signifikant um 46% verringert (HR=0,54; 95%-KI: 0,42-0,71; p<0,00001) (2).

Eine Subgruppenanalyse von HER2CLIMB kam zu dem Ergebnis, dass unter einer Tucatinib-basierten Behandlung (n=198) das Risiko der Entstehung von neuen ZNS-Metastasen oder die Mortalität gegenüber Trast/Cape (n=93) um 48% verringert war (HR=0,52; 95%-KI: 0,33-0,82; p=0,005) (6). Dieses Ergebnis ist klinisch hochrelevant, da ZNS-Metastasen bei vorbehandeltem HER2+ Mammakarzinom auch heute noch eine große therapeutische Herausforderung darstellen (7).

Gut handhabbares Sicherheitsprofil

In der Analyse der unerwünschten Ereignisse hat Tucatinib in Kombination mit Trast/Cape ein gut handhabbares Sicherheitsprofil gezeigt. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (UE; alle Grade) war im Behandlungs- und im Kontroll-Arm vergleichbar (99,3% vs. 97%) (2). UE vom Grad ≥ 3 traten bei 55,2% der Patientinnen unter Tucatinib + Trast/Cape und bei 48,7% im Kontroll-Arm auf (2). Der Anteil der Patientinnen, die UE-bedingt eine Tucatinib-Behandlung abbrachen, lag bei lediglich 6% (2).

Fazit

Bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2+ Mammakarzinom gibt Tucatinib in Kombination mit Trast/Cape den Onkologen eine neue Chance, das Gesamtüberleben der Patientinnen nach zwei gegen HER2 gerichteten Therapien klinisch relevant zu verlängern – und dies, bei einem allgemein gut handhabbaren Sicherheitsprofil (2).

 
Experten-Interview mit Prof. Dr. Volkmar Müller
 
Volkmar Müller
Prof. Dr.
Volkmar Müller

Das Zentrum für Operative Medizin, Klinik und Poliklinik für Gynäkologie des UKE Hamburg hat an der Studie HER2CLIMB teilgenommen. Im Gespräch teilt der stellvertretende Direktor und Prüfarzt Prof. Dr. Volkmar Müller seine bisherige Erfahrung mit dem Einsatz von Tucatinib bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2+ Mammakarzinom.
 
Welche Erfahrungen haben Sie persönlich mit der Wirksamkeit von Tucatinib in der Behandlung von Patientinnen mit HER2+ metastasiertem Mammakarzinom gemacht?

Unsere bisherigen Erfahrungen in der Behandlung mit Tucatinib konnten wir im Rahmen der HER2CLIMB-Studie machen sowie mit einzelnen Patientinnen im Rahmen des Early Access Programms. Unser Eindruck war, dass ein wesentlicher Teil der Patientinnen deutlich von der Therapie profitiert hat – ein subjektiver Eindruck, der sich auch nach der Entblindung der Studie HER2CLIMB bestätigt hat. 
 
Wie haben Sie die Verträglichkeit von Tucatinib in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin wahrgenommen?

Im Rahmen der Studie HER2CLIMB wurden die Patientinnen mit Placebo oder Tucatinib behandelt. Nach Auswertung der Studiendaten wurde die Möglichkeit der Entblindung geschaffen. Grundsätzlich haben wir subjektiv keinen erheblichen Unterschied zwischen der Gruppe mit und ohne Tucatinib im Hinblick auf die Verträglichkeit bemerkt. Für viele Patientinnen ist die Möglichkeit einer oralen Therapie, die man mit Trastuzumab auch subkutan kombinieren kann, eine gute Option.
 
Welche Patientinnen profitieren aus Ihrer Sicht am meisten von Tucatinib?

Ein Vorteil für die zusätzliche Gabe von Tucatinib hat sich letztlich für alle Patientengruppen gezeigt, die im Rahmen der Studie behandelt wurden. Sicherlich profitieren solche Patientinnen am meisten von einem Therapieerfolg, die auch Beschwerden durch ihre Erkrankung haben. Dies kann eine symptomatische Metastasierung außerhalb des ZNS oder eben auch im ZNS sein, wie es bei etwa 50% der Patientinnen im Rahmen der Studie der Fall war. Aber wie gesagt, der Nutzen in der HER2CLIMB-Studie war nicht nur auf Patientinnen mit Hirnmetastasen beschränkt.

Wie werden sich Ihrer Meinung nach die Therapielandschaft und die Therapiealgorithmen beim metastasierten HER2+ Mammakarzinom in den nächsten Jahren entwickeln?

Wir haben mit der Gabe von Tucatinib in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin einen neuen Standard nach Vorbehandlung mit zwei oder mehr HER2-gerichteten Therapielinien. Sicherlich werden wir mehr Patientinnen sehen, die sowohl Trastuzumab und Pertuzumab als auch T-DM1 schon im Rahmen der Therapie einer nicht metastasierten Erkrankung neoadjuvant bzw. postneoadjuvant erhalten haben. Glücklicherweise gibt es auch noch weitere neue Substanzen, die in der Entwicklung sind, sodass wir neben Tucatinib noch weitere Optionen haben werden. Laufende Studien werden zeigen, ob der frühere Einsatz auch der neuen Substanzen einen zusätzlichen Nutzen für die Patientinnen bringt.
 
Vielen Dank für das Gespräch!

Mit freundlicher Unterstützung der Seagen Germany GmbH

* vollständige und partielle Remission + Krankheitsstabilisierung
Literatur:

(1) Fachinformation Tukysa®, aktueller Stand.
(2) Murthy RK et al. N Engl J Med 2020;382:597-609.
(3) AGO e.V., Diagnostik und Therapie früher und fortgeschrittener Mammakarzinome, Therapiealgorithmen, Version 2020.1D.
(4) von Minckwitz G et al. N Engl J Med 2019; 380:617-28.
(5) Data on file.
(6) Lin NU et al. Oral Presentation at Society for NeuroOncology Virtual Conference on Brain Metastases; 14.08.2020.
(7) Laakmann E et al. Breast Cancer Res 2019; 21:60.


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