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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
26. März 2021

Real-World-Daten beim NSCLC: Bei welchen Patienten bieten sie Orientierung?

Bei der Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) gewinnen Daten aus dem Behandlungsalltag zunehmend an Relevanz, da sie die in randomisierten klinischen Studien (RCTs) generierte Evidenz auf ein größeres Patientenkollektiv erweitern können. Für häufige und seltene Mutationen im epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) wächst die Real-World-Datenlage – u.a. auf Basis von Analysen zum Zweitgenerations-EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Afatinib (GIOTRIF®).
Fortschritte in der molekularen Diagnostik und Entwicklung neuer Therapieoptionen haben beim NSCLC zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose der Patienten geführt (1). Gleichzeitig stellt das bessere Verständnis der Tumorbiologie sowie das zunehmend komplexer werdende Portfolio an Therapieoptionen Ärzte vor neue Herausforderungen. In die Therapieplanung fließen daher neben Ergebnissen aus RCTs zunehmend Daten aus der Versorgungsrealität ein. Denn RCTs erfassen i.d.R. seltener Patienten aus der täglichen Praxis, z.B. ältere, mit schlechtem ECOG-Performance-Status oder Patienten mit seltenen molekularen Alterationen. Daher steigt die Bedeutung von Real-World-Daten im Behandlungsalltag.

Beim NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen vergrößert sich die Datenbasis aus dem klinischen Alltag kontinuierlich. Hier tragen Analysen zum Zweitgenerations-EGFR-TKI Afatinib maßgeblich bei – neben der prospektiven, nicht-interventionellen Studie (NIS) GIDEON zum Einsatz von Afatinib in der Erstlinie stützen unabhängige Analysen z.B. auch den Ansatz der EGFR-TKI-Sequenztherapie (2, 3).

Schritte der NSCLC-Therapieplanung

„Für die Therapieplanung liegt beim NSCLC ein klares 3-stufiges Konzept vor, das nachweislich zu einem längeren Überleben der Patienten geführt hat: 1. Diagnosestellung gefolgt von 2. einer obligaten Biomarkeranalyse auf therapierelevante Veränderungen im Tumor, um im besten Falle eine zielgerichtete Therapie auswählen zu können, und 3. der Berücksichtigung des PD-L1-Status für die Therapieauswahl im Falle eines negativen Biomarker-Ergebnisses“, kommentierte Dr. Michael Pogorzelski, Essen, im Rahmen einer Online-Fortbildungsveranstaltung (4).

Als Beispiel für eine erfolgreiche zielgerichtete Therapie konnte bei Patienten mit der häufigsten aktivierenden EGFR-Mutation – Del19 – ein signifikanter Überlebensvorteil für Afatinib im Vergleich zu Chemotherapie in den LUX-Lung-Studien gezeigt werden (5)a.

Afatinib im Behandlungsalltag

Insgesamt liegen für Afatinib als Erstlinientherapie bei NSCLC-Patienten mit EGFR-Mutationen konsistente Daten aus RCTs vor (6-8). Ob sich diese auf den klinischen Behandlungsalltag in Deutschland übertragen lassen, untersuchte die prospektive NIS GIDEON (2). Eingeschlossen waren 152 NSCLC-Patienten mit häufigen EGFR-Mutationen – darunter 65% mit Del19 – aber auch Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen (13%), die Afatinib als Erstlinienbehandlung erhielten. „Mit einem medianen progressionsfreien Überleben (mPFS) von 12,2 Monaten und medianen Gesamtüberleben (mOS) von 30,4 Monaten bestätigen die Ergebnisse aus GIDEON jene aus den LUX-Lung-Studien mit Afatinib“, konstatierte Dr. Pogorzelski.

Real-World-Daten zur EGFR-TKI-Sequenz

Da NSCLC-Patienten aufgrund des rasanten Fortschritts im Bereich der zielgerichteten Therapien eine deutlich bessere Prognose haben (1), benötigt die Antwort auf die Frage nach der geeigneten Therapiesequenz aus prospektiven Studien Zeit. Real-World-Daten können hier Orientierungshilfe bieten.

Bei Patienten, die in der Erstlinie einen Erst- oder Zweitgenerations-EGFR-TKI wie Afatinib erhalten, ist heutzutage im Falle eines Progresses eine Rebiopsie mit erneuter molekulardiagnostischer Tumorcharakterisierung Standard (9, 10). Bei bis zu 75% der Patienten – v.a. solche mit initialer Del19-Mutation – kann bei Progress eine T790M-Resistenzmutation nachgewiesen werden (11-13). Dies ermöglicht eine Chemotherapie-freie Weiterbehandlung mit einem Drittgenerations-EGFR-TKI.
 
„Die große Frage ist jedoch, wie viele der Patienten im klinischen Alltag tatsächlich eine EGFR-TKI-Sequenz erhalten können“, kommentierte Dr. Pogorzelski.
 
Eine aktuelle Real-World-Analyse mit 83 Patienten, die am onkologischen Zentrum der Universitätsmedizin Essen mit einem Erst- (1/3) oder Zweitgenerations-EGFR-TKI (2/3) in der Erstlinie behandelt wurden, widmete sich dieser Fragestellung (3, 4). Insgesamt erhielten 9 von 10 Patienten eine Zweitlinientherapieb: Bei knapp über der Hälfte konnte eine T790M-Resistenzmutation nachgewiesen werden – alle diese Patienten erhielten im Anschluss einen Drittgenerations-EGFR-TKI; 41% waren T790M-negativ und wurden im Anschluss mit Chemotherapie allein oder in Kombination mit einer Immuntherapie behandelt. Während Patienten mit EGFR-TKI-Sequenztherapie, d.h. Erst- oder Zweitgenerations-EGFR-TKI gefolgt von Drittgenerations-EGFR-TKI, ein mOS von 5 Jahren (60,3 Monate) erreichten, lag dieses bei T790M-negativen Patienten mit Chemotherapie +/- Immuntherapie als Folgebehandlung bei 24,2 Monaten (HR=0,26; p≤0,0001) (Abb. 1) (3). „Diese Ergebnisse verdeutlichen zudem die Relevanz für eine erneute Biomarkeranalyse sowie weitere zielgerichtete Therapie mit einem EGFR-TKI“, resümierte Dr. Pogorzelski.
 
Abb. 1: Real-World-Analyse: Medianes Gesamtüberleben bei NSCLC-Patienten mit und ohne EGFR-TKI-Sequenz (mod. nach (3)).
Lupe
Real-World-Analyse
 

Wachsende Evidenz auch bei seltenen EGFR-Mutationen

Bei seltenen EGFR-Mutationen stellt die Generierung prospektiver Daten aus randomisierten klinischen Studien für jeden einzelnen Mutationstyp eine große Herausforderung dar – nicht zuletzt, weil immer mehr Mutationen dieser heterogenen Gruppe identifiziert werden.

Real-World-Daten aus verschiedenen Analysen stützen die konsistente Datenlage von Afatinib bei seltenen Mutationen. Eine umfangreiche Daten- und Literaturanalyse lieferte Erkenntnisse zu 693 NSCLC-Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen, die mit Afatinib behandelt worden waren. Hier zeigte sich v.a. eine Wirksamkeit von Afatinib bei Patienten mit den 3 häufigsten, in den Exonen 18-21 auftretenden, seltenen EGFR-Mutationen (G719X, S768I oder L861Q) sowie „compound“ Mutationen (14)c.

Die finalen Daten aus GIDEON zur Subgruppe der Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen sind ebenfalls konsistent mit allen bisher publizierten Daten von Afatinib bei diesem Patientenkollektiv: Die Gesamtansprechrate (ORR) lag bei 83,3%, das mPFS bei 10,7 Monaten (95%-KI: 3,6-17,6) und das mOS bei 23,6 Monaten (95%-KI: 10,7-38,1) (2)d. Eine gezielte Suche nach Behandlungsdaten von Afatinib bei seltenen EGFR-Mutationen – sowohl aus klinischen Studien als auch aus Real-World-Analysen – ermöglicht die Online-Datenbank www.uncommonEGFRmutations.com.

Fazit für die Praxis

Daten aus der Versorgungsrealität bieten eine Chance, die in randomisierten klinischen Studien generierte Evidenz auf eine breitere Basis zu stellen – insbesondere dann, wenn Fragestellungen schwer zu beantworten sind, z.B. im Kontext von seltenen EGFR-Mutationen. Da die Behandlungsmuster im klinischen Alltag oft unterschiedlich sind, ist es für die Interpretation jedoch wichtig, unterschiedliche Real-World-Datensätze gegenüberzustellen. Beim NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen wird der klinische Nutzen von Afatinib durch verschiedene Real-World-Analysen aus unterschiedlichen Settings gestützt (2, 3). Leitlinien empfehlen den Zweitgenerations-EGFR-TKI insbesondere bei Patienten mit Del19-Mutation und seltenen EGFR-Mutationen der Gruppe 1 (9, 10).
 

Mit freundlicher Unterstützung von Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
 
a Präspezifizierte Subgruppenanalyse der Patientenpopulation mit Del19-Mutation in der offenen, unverblindeten Phase-III-Zulassungsstudie LUX-Lung 3 (vs. Cisplatin/Pemetrexed). OS war sek. Endpunkt. Der prim. Endpunkt PFS wurde erreicht (5).
b Bezogen auf 63 Patienten, die seit Zulassung von Osimertinib für T790M+ Patienten in der Erstlinie mit Erst- oder Zweitgenerations-EGFR-TKI behandelt wurden und einen Progress zeigten (3).
c Es wurden ausschließlich Publikationen berücksichtigt, die über Effektivitätsdaten berichteten (Zeit bis zum Therapieversagen (TTF) oder ORR). Von den 693 Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen, die mit Afatinib behandelt wurden, waren 145 TKI-naiv und wiesen seltene Mutationen der Gruppe 1 (allein oder als „compound“ Mutationen auftretend) auf.
d Insgesamt waren 20 Patienten mit seltenen EGFR-Mutationen, v.a. Punktmutationen in den Exonen 18-21, eingeschlossen. Von 12 Patienten liegen Daten zum Ansprechen vor (2).

 
Literatur:

(1) Johnson BE et al. ASCO 2013, Poster & Abstr. 8019.
(2) Rawluk J et al. DGHO 2020, Kurzpräsentation & Abstr. 445. https://www.professionalabstracts.com/dgho2020/Iplanner/#/presentation/1457
(3) Kraskowski O et al. DGHO 2020, Kurzpräsentation & Abstr. 658. https://www.professionalabstracts.com/dgho2020/Iplanner/#/presentation/1459
(4) Mediakademie Online-Fortbildung „Real-World-Daten beim NSCLC – Relevanz für unsere Patienten und die Therapiewahl“ mit Dr. M. Pogorzelski, 17.12.2020. https://www.mediakademie.de/sendung/rwd-nsclc-patienten-und-therapiewahlrelevanz
(5) Yang JC et al. Lancet Oncol 2015;16(2):141-151 Supplement.
(6) Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013;31(27):3327-34.
(7) Wu YL et al. Lancet Oncol 2014;15(2):213-22.
(8) Park K et al. Lancet Oncol 2016;17(5):577-89.
(9) Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms, Langversion 1.0, 2018, AWMF-Registernummer: 020/007OL, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/lungenkarzinom/ (abgerufen am: 01.02.2021).
(10) Onkopedia-Leitlinie Lungenkarzinom, nichtkleinzellig (NSCLC), der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V., Stand Oktober 2019.
(12) Buder A et al. J Thorac Oncol 2018; doi: 10.1016/j.jtho.2018.02.014.
(13) Gray JE et al. ESMO 2019, LBA85.
(14) Yang JC et al. J Thorac Oncol 2020;15(5):803-15.


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