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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
30. Oktober 2008

RANKL-Inhibitor Denosumab normalisiert Knochenresorptionsmarker besser als Bisphosphonate

33. Jahrestagung der European - Society for Medical Oncology (ESMO) Stockholm, 10.-15.9.2008
Das Peptid uNTx (urinary N-Telopeptide) ist ein Marker für das Ausmaß der Knochenresorption und korreliert mit dem Auftreten von skelettbezogenen Ereignissen (SREs = sceletal related events), Krankheitsprogression und Mortalität bei Krebspatienten mit Knochenmetastasen. In einer Phase-II-Studie (Abstract #459O), die auf dem 33. ESMO in Stockholm vorgestellt wurde, reduzierte der RANK-Ligand-Inhibitor Denosumab bei signifikant mehr Prostatakrebspatienten mit Knochenmetastasen das erhöhte uNTx im Vergleich zu einem Bisphosphonat. Ebenfalls traten tendenziell weniger skelettbezogenen Ereignissen in der Denosumab-Gruppe auf als bei den Patienten, die ein Bisphosphonat erhalten hatten.
Das Molekül RANK-Ligand wird von Osteoblasten exprimiert, aktiviert die Osteoklasten und erhöht somit die Knochenresorption. Aber auch Tumoren, die in den Knochen metastasiert haben, stimulieren über die Ausschüttung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren indirekt die Osteoklasten, indem sie RANKL hochregulieren. Die erhöhte Osteoklastenaktivität wiederum führt zu einer erhöhten Freisetzung von Kalzium und Wachstumsfaktoren aus der Knochenmatrix, welche ihrerseits die Ausbreitung und Proliferation von Knochenmetastasen stimulieren. Denosumab, ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper bindet mit hoher Affinität und sehr spezifisch an RANKL und kann diesen Teufelskreis unterbrechen.

In einer Phase-II-Studie wurden 111 Patienten mit Knochenmetastasen eingeschlossen, die trotz iv Bisphosphonattherapie ein erhöhtes uNTx (>50 nM/mM Kreatinin) aufwiesen. Sie erhielten randomisiert entweder weiterhin iv Bisphosphonat alle 4 Wochen oder wurden auf Denosumab umgestellt (180 mg alle 4 Wochen oder 180 mg alle 12 Wochen). Von den 111 Patienten hatten 45% Prostatakarzinom 41% Brustkrebs und 14% ein multiples Myelom oder andere solide Tumoren.

Primärer Endpunkt war eine Normalisierung des uNTx (<50 nM/mM Kreatinin), der bei signifikant mehr Prostatakarzinompatienten in der 13. Woche unter Denosumabtherapie erreicht wurde als unter Bisphosphonattherapie (69% vs. 19%; p<0,001). In der gesamten Patientenpopulation normalisierte sich das uNTx bei 71% unter Denosumab versus 29% unter dem Bisphosphonat. Denosumab reduzierte uNTx sehr rasch und anhaltend. Es waren auch tendenziell weniger skelettbezogene Ereignisse unter Denosumab aufgetreten als unter dem Bisphosphonat (alle Patienten: 8% vs. 17%; Prostatakarzinompatienten: 3% vs. 9%).

Denosumab war sehr gut verträglich. Als einzige Nebenwirkung wurde ein Abfall im Serumkalzium beobachtet, der durch Zufuhr von oralem Kalzium sehr einfach zu korrigieren war.

as

Quelle:


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