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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
12. Dezember 2013

Primäre Myelofibrose: Ruxolitinib verlängert Überleben

Ruxolitinib (Jakavi®) ist der erste zugelassene Inhibitor der JAK1/2-Kinasen, die eine wichtige Rolle bei der Pathogenese myeloproliferativer Erkrankungen spielen. Gegenüber Placebo und der besten verfügbaren Therapie verlängert Ruxolitinib bei Patienten mit Myelofibrose das Überleben.

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JAK2 ist eine zentrale Schaltstelle im JAK/STAT-Signaltransduktionsweg, der für die Proliferation myeloischer Zellen mitverantwortlich ist, und stellt damit eine wichtige therapeutische Zielstruktur zur Behandlung myeloproliferativer Neoplasien dar. Ruxolitinib konnte als erster klinisch geprüfter Inhibitor von JAK1- und JAK2-Kinase in den beiden Phase-III-Studien COMFORT-I und COMFORT-II bei Patienten mit primärer Myelofibrose gegenüber Placebo (COMFORT-I) bzw. gegen die beste verfügbare Therapie (COMFORT-II) deutlich häufiger das Volumen der vergrößerten Milz um mindestens 35% reduzieren. Dies wurde etwa in der COMFORT-II-Studie relativ schnell nach rund 12 Wochen erreicht, so Prof. Heinz Gisslinger, Wien, bei einer Pressekonferenz am Rande des DGHO-Kongresses in Wien.

Darüber hinaus fand sich nach median 102 Wochen Nachbeobachtungszeit auch eine signifikante Reduktion des Mortalitätsrisikos um 42%, obwohl in der Studie ein Crossover vom Kontroll- in den Ruxolitinib-Arm erlaubt war. Das deutet darauf hin, so Gisslinger, dass ein früher Beginn der Behandlung mit Ruxolitinib Überlebensvorteile bietet. Interessanterweise überlebten außerdem Patienten mit größerer Zunahme von Körpergewicht und Cholesterinwerten unter der Therapie länger als diejenigen, bei denen diese Parameter weniger stark zunahmen.

Myelofibrose unter Ruxolitinib reversibel

Nach retrospektiv gewonnenen Ergebnissen aus einer Phase-I/II-Studie könnte Ruxolitinib sogar krankheitsmodifizierend wirken, indem es die namensgebende Knochenmarksfibrose von Patienten mit primärer Myelofibrose günstig beeinflusst. Sie wird durch Veränderungen im Knochenmark-Microenvironment verursacht, denen wiederum verschiedene pathologische Prozesse zugrunde liegen, so Prof. Hans-Michael Kvasnicka, Frankfurt: Darunter sind eine aberrante Zytokin-Produktion, die durch die JAK1-Kinase, und ein klonaler myeloproliferativer Prozess, der durch JAK2 gesteuert wird. In explorativen Analysen konnte Prof. Kvasnicka Knochenmark von Patienten einer Phase-I/II-Studie am M.D. Anderson Cancer Center in Houston untersuchen, das vor Beginn der Ruxolitinib-Behandlung sowie nach 24 bzw. 48 Monaten biopsiert worden waren. Verglichen wurden diese Proben mit denen einer Kohorte deutscher Patienten mit Myelofibrose, die die beste verfügbare Therapie erhalten hatten (Hydroxyurea, Interferon alpha oder andere Therapien).

Im Kontrollkollektiv hatte sich die Fibrose bei mehr Patienten verschlechtert und bei weniger verbessert als in der Ruxolitinib-Studie. In der Endauswertung war das Risiko für eine Verschlechterung unter dem JAK1/2-Inhibitor nach zwei Jahren um 60% (Odds Ratio 0,40; 95%-Konfidenzintervall 0,18-0,87) und nach vier Jahren um 89% (OR 0,11; 95%-KI 0,03-0,43) signifikant reduziert. Für den kommenden amerikanischen Hämatologen-Kongress im Dezember in New Orleans kündigte Kvasnicka 5-6-Jahres-Auswertungen dieser Patienten-Kohorte an.

Sogar das Mortalitätsrisiko war bei den Patienten, deren Fibrose sich unter Ruxolitinib stabilisiert oder verbessert hatte, gegenüber denen, die sich verschlechtert hatten, um rund 40% reduziert (Hazard Ratio 0,604). Möglicherweise ist dieser Effekt eines Stops oder sogar einer Umkehrung der natürlichen Progression der Knochenmarkfibrose bei der Myelofibrose ein Grund für die günstigere Prognose der Patienten im Ruxolitinib-Arm, wie sie in den COMFORT-Studien zu sehen ist.

jg


Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) vom 18.-22. Oktober 2013 in Wien


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