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Imfinzi NSCLC
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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
30. Oktober 2008

Phase-III-Studie mit dem Krebs-Immuntherapeutikum MAGE-A3 bei NSCLC gestartet

Das Krebs-Immuntherapeutikum MAGE-A3 von GlaxoSmithKline gehört zu einer neuen Medikamentenklasse der so genannten „Antigen-Specific-Cancer-Immunotherapeutics“ (ASCI), mit deren Hilfe das Immunsystem lernen soll, Krebszellen hoch spezifisch zu erkennen und zu eliminieren. MAGE-A3 wird unter Verwendung tumorspezifischer Antigene hergestellt. Dazu werden hoch gereinigte rekombinante Proteine mit GSK-Adjuvans-Systemen kombiniert, die zur Verstärkung der Anti-Tumor-Aktivität von MAGE-A3 führen. MAGE ist ein tumorspezifisches Antigen, das in den frühen 90er Jahren entdeckt wurde. Die Antigene, die von den MAGE-A, -B, und -C-Genen codiert werden sind streng tumorspezifisch. Aufgrund dieser Tumorspezifität sind sie von besonderem Interesse für die Krebsimmuntherapie. Vor kurzem wurde die Studie MAGRIT* bei NSCLC gestartet. Die Studie rekrutiert noch Patienten.
Herr Dr. Eberhardt, die gezielte Stimulierung des Immunsystems zur Bekämpfung von Krebszellen ist ein faszinierender Therapieansatz, war bisher jedoch nicht von besonderem Erfolg gekrönt. Was unterscheidet MAGE-A3 von anderen Therapieansätzen?

„Bis jetzt gab es keine wirksame gezielte Stimulierung des Immunsystems gegen Krebszellen, da epitheliale Krebszellen eine sehr ähnliche Antigenstruktur wie normale Zellen haben. Tumorspezifische Antigene sind sehr selten. Die Gene des MAGE-Antigens werden jedoch nur von Tumoren exprimiert wie zum Beispiel beim malignen Melanom, nichtkleinzelligem Lungenkrebs und noch einigen anderen Tumoren. In normalen Zellen sind die Gene für MAGE nicht aktiv, das heißt, diese Zellen exprimieren kein MAGE-Antigen, und da das MAGE-Antigen normalerweise im Organismus nicht vorkommt, ist es auch so hoch immunogen.“

Exprimiert jeder Patient mit Lungenkrebs oder malignen Melanom MAGE-Antigen oder verhält es sich ähnlich wie mit KRAS?

„Bei NSCLC exprimieren die Tumorzellen bei über einem Drittel der Patienten MAGE-Antigen, beim malignen Melanom bei ca. 60% der Patienten.“

Welche Krebsarten – außer Melanom und NSCLC – exprimieren noch MAGE-Antigen?

„In unterschiedlichem Ausmaß wird MAGE-Antigen noch exprimiert bei Blasenkrebs, hepatozellulärem Karzinom, Ösophaguskarzinom, beim Myelom, Kopf-/Halstumoren und – jedoch in einem sehr niedrigen Level – bei Brustkrebs.“

Jetzt wird eine große Phase-III-Studie – die MAGRIT-Studie mit MAGE-Antigen bei Lungenkrebspatienten gestartet. Was war ausschlaggebend für den Start dieser Studie?

„Ausschlaggebend für den Start dieser Phase-III-Studie war eine randomisierte Phase-II-Studie, in die Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkrebs in frühen Stadien (IB und II) eingeschlossen waren und in der durch die therapeutische Impfung eine Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens nachgewiesen werden konnte. Im Vergleich zu historischen Daten war das krankheitsfreie Überleben sogar etwas besser als nach adjuvanter Chemotherapie: Nach 3 Jahren kann man mit Chemotherapie die Zeit bis zum Rückfall um 17% reduzieren, mit MAGE-A3 um 27%. Eine Behandlung mit MAGE-A3 scheint also mindestens so gut, wenn nicht besser zu sein, als die Chemotherapie allein.

Weshalb werden in die MAGRIT-Studie NSCLC-Patienten in frühen Stadien eingeschlossen und keine Patienten in fortgeschrittenen Stadien?

„Für eine solche Meilenstein-Studie ist es wichtig, Patienten mit einer geringeren Tumorlast einzuschließen, da untersucht werden soll, ob das Immunsystem in der Lage ist, nach Resektion des Tumors noch vorhandene Mikrometastasen abzutöten. Aus präklinischen Untersuchungen gibt es Hinweise darauf, dass dies der Fall sein könnte. Bei einer hohen Tumorlast ist es für das Immunsystem schwieriger, gegen den Tumor wirksam zu werden.“

Wie viele Patienten sollen eingeschlossen werden, wie ist der Stand der Rekrutierung?

„Insgesamt sollen 2270 Patienten eingeschlossen werden. Die Studie rekrutiert weltweit, allein in Deutschland in etwa 60 Zentren. Bisher wurden ca. 1200 Patienten gescreent, ein Drittel war MAGE-positiv und die Hälfte der MAGE-positiven Patienten wurde bereits randomisiert. Es handelt sich um die größte Studie, die bisher beim nichtkleinzelligen Lungenkrebs durchgeführt wurde, und sie verspricht über die Ergebnisse hinaus noch eine Fülle an weiteren Informationen.“

Haben die Patienten alle eine Vortherapie erhalten?

„Patienten in einem frühen Stadium erhalten häufig eine adjuvante Chemotherapie über 3 Monate routinemäßig, da dies eine Lebensverlängerung gezeigt hat. In diesen frühen Krankheitsstadien liegt die Heilungsrate – in Abhängigkeit vom Stadium – zwischen 40-50 %. Nach der Chemotherapie erhalten die Patienten MAGE-A3. Die Hälfte der Patienten in dieser Studie erhält jedoch zuvor keine Chemotherapie – dies sind Patienten im Stadium I, für die es keine Standardindikation für eine Chemotherapie gibt, sowie Patienten, die für eine adjuvante Chemotherapie aufgrund bestimmter Komorbiditäten nicht geeignet sind. Die Studie ist gepowert, beide Gruppen zu analysieren.“

Wie oft werden die Patienten in der Studie mit MAGE-A3 behandelt?

„Die Patienten erhalten 13 Injektionen über einen Zeitraum von 2,5 Jahren. Damit decken wir die Zeitspanne ab, in der das Rezidivrisiko am höchsten ist. Zuerst erhalten sie 5 Injektionen in Abständen von jeweils 3 Wochen als Boost, dann insgesamt 8 Injektionen alle 3 Monate.“

Bestimmen Sie die Antikörper-Titer?

„Ja, wir monitorieren den Antikörperlevel. Alle Patienten rea-gieren auf die Impfung, einige stärker, andere weniger stark. Einige Patienten haben bereits ihre eigene Immunantwort ohne MAGE-A3, doch die ist natürlich zu gering, um Tumorzellen in ausreichendem Maß abzutöten. Wenn diese Patienten mit MAGE-A3 behandelt werden, ist der Boost sehr hoch. Die Antikörper stellen jedoch lediglich einen Surrogatmarker da. Verantwortlich für das Abtöten der Krebszellen ist die zelluläre Immunantwort. Die zelluläre Immunantwort zu bestimmen ist jedoch sehr schwierig durchzuführen, insbesondere bei so vielen Patienten.“

Können Sie schon Aussagen zur Verträglichkeit von MAGE-A3 machen?

„Bis jetzt hat sich MAGE-A3 als sehr gut verträglich erwiesen. Es gab nur geringe Nebenwirkungen wie Lokalreaktionen an der Injektionsstelle wie bei einer prophylaktischen Vaccine.“

Was ist der primäre Endpunkt der Studie und wann ist mit ersten Resultaten zu rechnen?

„Primärer Endpunkt ist krankheitsfreies Überleben. Erste Resultate werden 2013 erwartet, natürlich werden Interimsanalysen durchgeführt.“

Quelle: *MAGE-A3 as Adjuvant Non-Small Cell LunG CanceR ImmunoTherapy

Die wichtigsten Einschlusskriterien:
- Patienten mit vollständig reseziertem, histologisch nachgewiesenem NSCLC im Stadium IB, II oder IIIA
- MAGE-A3-exprimierender Tumor
- ECOG Performance Status 0, 1 oder 2
- Angemessene Knochenmarksreserve
- Die Verabreichung einer adjuvanten, platinbasierten Chemotherapie zur Behandlung des aktuellen NSCLC ist zwischen der Operation und der Randomisierung erlaubt, jedoch keine andere Art von Chemotherapie, Immuntherapie oder Radiotherapie


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