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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
14. März 2017
Seite 2/3

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NEONAX:
Phase-II-Studie, prüft prospektiv randomisiert erstmals beim resektablen Pankreaskarzinom peri-operativ 2 Zyklen nab-P+Gem, gefolgt von Operation und anschließend 4 Zyklen nab-P+Gem gegen primäre Resektion und nab-P+Gem als adjuvante Therapie. Endpunkt ist die Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens.

NEOLAP:
Phase-II-Studie, prüft erstmals prospektiv randomisiert den Stellenwert der alleinigen intensivierten Chemotherapie beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom. Stratifiziert wird nach grenzwertig resektabel und nicht resektabel. Patienten bekommen zunächst 2 Zyklen nab-P+Gem und werden dann randomisiert auf Fortsetzung dieser Therapie. Im experimentellen Arm ist der Wechsel auf Folfirinox vorgesehen mit der Rationale, dass mit nab-Paclitaxel eine Stromadepletion erzeugt werden konnte, so dass Folfirinox noch besser wirken kann. Endpunkt ist die Resektabilitätsrate. Patienten, die nicht progredient sind nach dieser Therapie, sollen alle exploriert werden.

Die neuen Kombinationstherapien bieten eine höhere Chance auf Remissionen und eröffnen somit bessere Optionen. So zeigte eine retrospektive Auswertung der MPACT-Studie, dass durch die Kombination von nab-Paclitaxel + Gemcitabin (nab-P+Gem) nicht nur ein günstigerer Effekt auf die Metastasenreduktion und das Überleben besteht, sondern auch auf die Größenreduktion des Primarius, wenn man diesen differenziert von den Metastasen betrachtet. Somit erscheint es vielversprechend, diese Kombination in der Neoadjuvanz bzw. präoperativen Situation einzusetzen. Meta-Analysen (2-4) suggerieren, dass etwa bei einem Drittel der Patienten eine Konversion vom nicht-resektablen zum resektablen Pankreaskarzinom zu erwarten ist.

In großen prospektiven Studien (5, 6) ist die Resektionsrate mit 3-6% deutlich geringer als in den kleineren Studien, die sehr selektioniert waren. Doch betrachtet man das Überleben der Patienten, die reseziert werden konnten, dann zeigt sich ein zwei- bis dreimal so langes Überleben im Vergleich zu den Patienten, die nicht operiert werden konnten.

Eine Fallgrube für jede neoadjuvante Therapie sind die Stadieneinteilung zwischen grenzwertig resektabel und irresektabel sowie die Beurteilung des R-Status. Hier sind einheitliche Kriterien unabdingbar, da sonst Studien nicht miteinander vergleichbar sind, so Kunzmann. Zu Dauer, Regime und Sequenz einer perioperativen Therapie, gibt es keine Daten aus prospektiven Phase-III-Studien, deshalb sollte die perioperative Therapie ausschließlich in klinischen Studien erfolgen.


Behandlungsalgorithmus ergibt sich aus der Erstlinientherapie

Die Therapie des Pankreaskarzinoms in der palliativen Situation veränderte sich erst 1997 nach Zulassung von Gemcitabin. Eine Monotherapie mit Gemcitabin oder eine beste supportive Therapie (BSC) ist laut Prof. Dr. Helmut Oettle, Friedrichshafen, heute reserviert für Patienten mit einem schlechten Allgemeinzustand (KPS 50-60%). Für Patienten mit eingeschränktem Allgemeinzustand (KPS > 60%, Bilirubin < 3 ULN) steht nab-P+Gem zur Verfügung. Die Kombination Gemcitabin/Erlotinib würde laut Oettle im Gesamtkollektiv nur einen geringen Überlebensvorteil bringen, dieser sei lediglich für Patienten mit einem Rash ausgeprägter. Für Patienten mit einem guten Allgemeinzustand (KPS 90-100%, Bilirubin ≤ 2 ULN) stehen zwei Behandlungskonzepte zur Verfügung: nab-Paclitaxel+Gemcitabin und Folfirinox.

Wie Oettle weiter aufführte, lieferten die Daten der MPACT-Phase-III-Studie (7) eine Reihe interessanter Erkenntnisse. Unter anderem konnte gezeigt werden, dass bereits nach wenigen Tagen mit der Kombination aus nab-P+Gem im PET-CT eine metabolische Remission erreicht werden konnte (8). Patienten mit metabolischer Remission hatten ein medianes Überleben von 20,1 Monaten, Patienten mit einer inkompletten metabolischen Remission hingegen nur von 10,2 Monaten. Dies, so Oettle, sei ein wichtiger Marker, der für die Entwicklung weiterer Therapiekonzepte genutzt werden kann. Beispielsweise könnte es über diesen Weg gelingen, Patienten mit schlechter Prognose zu identifizieren, die einem anderen Behandlungspfad zugeführt werden müssen.

Ein weiterer prädiktiver Parameter ist der CA19-9-Abfall. Patienten mit einem CA19-9-Abfall von ≥ 20% während der Studie wiesen unter nab-P+Gem ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 13,2 Monaten auf, was deutlich über dem medianen Überleben im Gesamtkollektiv liegt. Dabei scheint schon ein geringer Abfall von CA19-9 für die Patienten prognostisch relevant zu sein (9). Ein weiterer interessanter Aspekt der Analyse war, dass Patienten mit eingeschränktem Allgemeinzustand (KPS 70-80%) ebenfalls von der Kombination aus nab-P+Gem profitierten, ebenso wie Patienten mit Lebermetastasen und mehr als 3 Metastasenlokalisationen, obwohl diese per se eine schlechte Prognose haben (10).

Patienten, die einer Zweitlinientherapie zugeführt werden konnten, hatten einen deutlichen Überlebensvorteil und erreichten ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) im Vergleich zu den Patienten, die nach Primärtherapie keine Zweitlinientherapie erhalten haben (OS in der nab-P+Gem-Gruppe 12,8 Monate mit Zweitlinientherapie vs. 6,2 Monate ohne Zweitlinientherapie, PFS 7,3 vs. 3,9 Monate) (11). In erster Linie qualifizieren sich Patienten mit gutem Performance-Status für die Second-Line.

Nach einer italienischen Registerstudie mit 250 Patienten (12) erhielten 55,2% der Patienten eine Zweitlinientherapie. Nach einer Erstlinientherapie mit nab-P+Gem waren als Behandlungskonzepte in der zweiten Linie Folfiri, Folfox/Xelox, Folfirinox oder BSC eingesetzt worden. Patienten mit einer Zweitlinientherapie lebten nach Beginn der Zweitlinientherapie im Median noch 4,7 Monate im Vergleich zu 2,6 Monaten mit BSC. Für eine Zweitlinientherapie mit Folfirinox qualifizierten sich nur die Patienten, die sich nach der Erstlinientherapie noch in einem guten Allgemeinzustand befanden und lebten im Median noch 5,2 Monate nach Beginn der Zweitlinientherapie. Oettle: „Deshalb sollten wir verstärkt darauf achten, Patienten durch entsprechende begleitende supportive Maßnahmen wie z.B. Ernährungstherapie während der Behandlungszeit in einem besseren Allgemeinzustand zu halten.“
 

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