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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
09. Juli 2006

Oxaliplatin in der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms

Dirk Arnold und Stefan Peinert, Klinik für Innere Medizin IV, Universität Halle-Wittenberg.
Das kolorektale Karzinom ist die zweithäufigste Tumorerkrankung bei Männern und Frauen in Deutschland. Die Chemotherapie dieser Erkrankung ist und bleibt auch zahlenmäßig eine Herausforderung: Von den mehr als 60.000 pro Jahr an einem kolorektalen Karzinom Erkrankten benötigt ein Großteil im Laufe der Erkrankung eine Chemotherapie, entweder im metastasierten Stadium oder in der adjuvanten Therapiesituation. Durch die zunehmenden therapeutischen Optionen der letzten Jahre hat sich nicht nur die Prognose deutlich verbessert, sondern auch die Schwerpunkte der Fragestellungen haben sich verlagert: während in der 5-FU-Ära lediglich eine Substanz für die adjuvante Therapie und die Therapie der metastasierten Stadien zur Verfügung stand, sind heute neben den Kombinations-Schemata von 5-FU mit Irinotecan oder mit Oxaliplatin auch neue molekulare Therapien in die Standardbehandlung integriert worden. Dies ermöglicht nicht nur eine Vielfalt von verschiedenen therapeutischen Optionen, sondern erlaubt auch eine Stratifizierung des Therapieablaufs und die Variabilität der Therapieziele.
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Chemotherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms
Der Einsatz der palliativen Chemotherapie in der Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms ab dem Zeitpunkt der Diagnosestellung hat sich in den letzten Jahren durchgesetzt. Dies ist das Resultat der randomisierten Studien, die gegenüber einer ausschließlich supportiven Therapie sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinien-Therapie neben der Verlängerung des medianen Überlebens auch die Verbesserung der Lebensqualität durch Verringerung tumorbedingter Symptome gezeigt haben. Bis in die Mitte der 90er Jahre war die Kombination von 5-Fluorouracil (5-FU) mit Folinsäure (FS) die einzig verfügbare Therapieoption – mit deutlichen Limitierungen, was die Wirksamkeit angeht. Mitte der 90er Jahre wurden erste Studien mit der Kombination von 5-FU/FS mit Irinotecan oder mit Oxaliplatin durchgeführt. Alle vorliegenden Phase-III-Studien zeigten dabei die hohe Aktivität der Kombinationsprotokolle bei signifikant verbesserter Ansprechrate und signifikanter Verbesserung des progressionsfreien Überlebens ( Tabelle 1).
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Allerdings wurde nur in zwei der publizierten Phase-III-Studien für die Kombinationstherapie ein Überlebensvorteil gesehen, trotz der absolut gesehen äußerst langen Überlebenszeiten von mehr als 20 Monaten. Überwiegende Ursache dafür besteht in der unterschiedlichen Verfügbarkeit von Sekundärtherapien. Das mediane Überleben korreliert mit dem Einsatz von möglichst vielen verfügbaren Therapien, umgekehrt verringert die Verfügbarkeit von Zweitlinien-Therapien aber den relativen Effekt der Erstlinien-Therapie. Ein medianes Überleben von 20 Monaten oder mehr, scheint nur durch den sequentiellen Einsatz von sowohl Oxaliplatin als auch von Irinotecan möglich zu sein (Grothey et al., 2004).

Kombinationstherapien von 5-FU/FS mit Oxaliplatin: Welches Schema?
Oxaliplatin ist ein Platinanalogon der dritten Generation, das sich im Wirkmechanismus von Cisplatin grundlegend unterscheidet und präklinisch synergistisch mit 5-FU wirkt. In der Sekundärtherapie wurden in Phase-II-Studien Ansprechraten von ca. 10% in der Monotherapie und von ca. 20% in der Kombination mit 5-FU/Folinsäure dokumentiert. In der randomisierten Studie von Rothenberg (Rothenberg et al., 2003) mit insgesamt 463 Patienten war die Kombination von Oxaliplatin mit 5-FU (FOLFOX-4) als Sekundärtherapie nach Versagen einer Irinotecan-haltigen Kombination der jeweiligen Monotherapie, also 5-FU alleine oder Oxaliplatin alleine, signifikant überlegen.
Dies führte zur Entwicklung der 5-FU-basierten Kombinationstherapien auch in der Primärtherapie. Alle drei in Tabelle1 angeführten Kombinationsprotokolle haben eine unterschiedliche Darreichungsform von 5-FU genutzt: während das Giacchetti-Regime ein chronomoduliertes 5-FU/FS-Schema verwendet hat, haben sich international diejenigen Schemata durchgesetzt, die eine 24- oder 48-Stunden-Infusion von 5-FU/FS bevorzugt haben. Hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils unterscheiden sich die Schemata vorwiegend dadurch, dass „nicht-Bolus“-Schemata, wie das über die „Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie“ (AIO) entwickelte „FUFOX“ -Protokoll mit der wöchentlichen Gabe von 5-FU über 24 Stunden, oder die Abwandlung des FOLFOX-6-Protokolls („modified FOLFOX-6“) entstandene Protokoll, ein fast vollständiges Fehlen der Myelosuppression vorweisen können. In großen klinischen Studien sind die FOLFOX-Schemata der französischen GERCOR-Gruppe gut etabliert, allerdings führt die Bolus-Gabe (zusätzlich zur infusionalen Verabreichung, wie im FOLFOX-4-Schema) auch zu mehr Hämatotoxizität und Stomatitis. Hinsichtlich der berichteten Effektivitätsdaten scheint kein massgeblicher Unterschied zu bestehen. Deswegen sollte den zweiwöchentlichen Schemata, auch aufgrund der geringeren Belastung der Patienten, vorwiegend aber aufgrund der niedrigeren Kosten (durch die niedrigere Folinsäure-Dosis) der Vorzug gegeben werden. Außerhalb von klinischen Studien kann so vielleicht am ehesten das „modified FOLFOX-6“-Schema gewählt werden; dies stellt auch den Standardarm in (US-amerikanischen) Studien dar (Tabelle 2).
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Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin
Verschiedene Phase-II-Studien zeigen, dass die Kombination von Capecitabin und mit Tegafur-Uracil (UFT)/FS mit Oxaliplatin – und mit Irinotecan – zu vergleichbaren Ansprechraten und Überlebensdaten wie die infusionalen Schemata zu führen scheinen. Die Kombination von Capecitabin mit Oxaliplatin ist hierbei besonders gut untersucht und unterscheidet sich, hinsichtlich der Nebenwirkungen, bis auf das Auftreten des Hand-Fuß-Syndroms nicht von der infusionalen Gabe von 5-FU/FS. Die Toxizität der Kombination von Capecitabin mit Irinotecan ist offenbar stark dosisabhängig und wird widersprüchlich beurteilt, in Europa musste die Studie der EORTC mit dieser Kombination aufgrund erhöhter Toxizität abgebrochen werden (Tabelle 3).
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Von den Oxaliplatin-/ Capecitabin-Kombinationen liegen nun auch erste Ergebnisse aus randomisierten Studien vor. Auch hier ist in allen publizierten Untersuchungen kein erhöhtes Toxizitätsprofil, abgesehen vom Hand-Fuß-Syndrom, erkennbar. Die Ansprechraten aller Studien unterscheiden sich nicht signifikant. Von den beiden größten, bisher in Abstractform publizierten Studien, die der AIO-Studiengruppe, die das „CAPOX-Regime“ dem wöchentlichen FUFOX randomisiert gegenüber stellte, sowie der auf der ASCO-Jahrestagung vorgestellten spanischen TTD-Gruppe, liegen nun Daten für das progressionsfreie Überleben vor. Hierbei zeigt sich, in den Grenzen der statistischen Aussagekraft für eine Nicht-Unterlegenheits-Prüfung dieser relativ kleinen Studien, dass kein signifikanter Unterschied erkennbar ist. Ob aber Capecitabin mit Oxaliplatin zukünftig 5-FU/Folinsäure mit Oxaliplatin als Standard vollständig ersetzten kann, wird durch die bereits abgeschlossenen großen Phase-III-Studien beantwortet werden, deren Ergebnisse bereits Ende 2006 erwartet werden (Tabelle 4).
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Therapien mit Oxaliplatin: Neuropathie als limitierende Toxizität
Die limitierenden Toxizitäten von Oxaliplatin sind Neutropenie (nur in Studien mit Bolus-Regime) und die spezifische, reversible, sensorische Neuropathie. Diese tritt in klinisch relevanten Graden, die zu einer Funktionsbeeinträchtigung im Alltag führen können, etwa bei einer kumulativen Oxaliplatin-Dosis von 1000 mg/m2 Körperoberfläche, also nach etwa 6 bis 7 Monaten Therapiedauer, auf. Bisherige Strategien haben hier nur eine unzureichende Lösung für Prophylaxe und Therapie gefunden: In Phase-II-Studien hat sich die Gabe von Magnesium und Kalzium als hilfreich erwiesen (Gamelin et al., ASCO 2002). Dieser Ansatz wird gegenwärtig in einer randomisierten Studie untersucht. Hingegen ist die in der Praxis oft angewandte Gabe von Gabapentin nach dem Auftreten von Neuropathie nach den Ergebnissen einer randomisierten Studie als wirkungslos anzusehen und sollte im Regelfall nicht erfolgen (Mitchell et al., ASCO 2005).

„Stop-and-Go“-Strategie: Die OPTIMOX-1-Studie
Mit den gängigen Schemata wird die kumulative Dosis von 1000 mg/m2 Körperoberfläche zumeist nach 6 Monaten Therapie erreicht. Dies korreliert in einer Firstline-Therapie auch mit der Zeit bis zur Progression, so dass bislang Progression und das Auftreten der Neuropathie etwa zeitgleich auftraten. Durch die zusätzliche Gabe von molekularen Therapien, wie Bevacizumab und Cetuximab, zeigen bereits heute die Phase-II-Studien, dass zukünftig auch in Oxaliplatin-basierten Therapien die Zeit bis zur Progression bedeutend länger ist (siehe unten) und somit theoretisch eine längere Oxaliplatin-Exposition stattfinden würde. Insofern erscheint es auch hieraus dringend notwendig, therapeutische Strategien für die optimale Behandlungsdauer und -abfolge zu entwickeln.
In der jüngst publizierten OPTIMOX-1-Studie wurde die Gabe von Oxaliplatin und 5-FU/FS im etablierten FOLFOX-4-Schema (Abb.1, Arm A) mit einem experimentellen Arm randomisiert verglichen, in dem initial eine höhere Dosis von Oxaliplatin verabreicht wurde (FOLFOX-7-Regime; ohne Bolus-Gabe). 4 Dieser Therapiearm (Abb. 1, Arm B) wurde allerdings nach 6 Zyklen (12 Wochen Therapie) geplant beendet; es folgt die Weiterführung der Therapie mit dem infusionalen 5-FU/FS-Schema (also ohne weitere Oxaliplatin-Gabe, über weitere 24 Wochen; siehe Abb. 1, Arm C) als „Erhaltungstherapie“. Nach diesem Intervall, also nach 36 Wochen gesamter Therapiedauer, war die Wiederaufnahme der Oxaliplatin-Therapie geplant („Stop-and-Go-Strategie“).
Die Ergebnisse dieser Studie mit 620 randomisierten Patienten waren einigermaßen überraschend: Die Ansprechraten waren in beiden Armen mit 58,5 % bzw. 59,2 % sehr hoch und zeigten darüber hinaus, dass eine höhere Oxaliplatin-Einzelgabe nicht zu einem höheren Ansprechen führt. Das mediane progressionsfreie Überleben war mit 9,0 (FOLFOX-4, also durchgehend Oxaliplatin) und 8,7 (OPTIMOX-Strategie) Monaten nicht signifikant unterschiedlich. Legt man die Zeit bis zum „Oxaliplatin-Versagen“, also bis zum Zeitpunkt, an dem Oxaliplatin nicht mehr (sinnvoll) eingesetzt werden kann, zugrunde, zeigt sich sogar ein Vorteil für den OPTIMOX-Arm (10,6 vs. 9,0 Monate). Auch das mediane Überleben war nicht signifikant unterschiedlich (Abbildung 1-3).
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Interessanterweise zeigte sich, dass Oxaliplatin bei der protokollgemäßen „Reintroduktion“ nach 36 Wochen (12 Wochen FOLFOX, 24 Wochen 5-FU/FS) weiterhin wirksam war: Erfolgte die Reintroduktion vor einer Progression, zeigten 24% der Behandelten ein erneutes objektives Ansprechen. Nach Progression während der 5-FU/FS-Gabe im „Erhaltungsarm“ war bei fast 50% eine nochmalige Tumorkontrolle (PR und SD) möglich. Deutlich zu Gunsten der intermittierenden Gabe fiel die Beurteilung der Nebenwirkungen, insbesondere der Neurotoxizität, aus: 18% der Patienten im Arm A und nur 13 % der Patienten im Arm B erlitten eine sensorische Neuropathie Grad 3. Beeindruckend war insbesondere der Vergleich des Auftretens der Neuropathie jenseits des 12. Zyklus (siehe Abb. 4). 9
Dies zeigt, dass eine kontinuierliche oder durchgehende Oxaliplatin-Gabe bis zur Progression nicht zwingend notwendig ist, sondern dass ein „on-off-Schema“ gewählt werden kann.


Kombination mit neuen Therapieansätzen: Monoklonale Antikörper
Durch die Ergebnisse der Grundlagenforschung und die daraus resultierende Entwicklung zielgerichteter molekularer Therapien, für die das kolorektale Karzinom ein „Modelltumor“ ist, wurden zahlreiche Substanzen in klinischen Studien getestet. Davon sind im Laufe der letzten beiden Jahre die monoklonalen Antikörper Cetuximab und Bevacizumab fest in der Therapie verankert worden. Aufgrund des Zulassungsstatus in Europa, dem die pivotalen Studien zugrunde liegen, erfolgte die Zulassung bislang nur in Kombinationen mit 5-FU, Folinsäure und Irinotecan. In der Studie von Hurwitz et al. (Hurwitz et al., NEJM 2003) konnte für die 3-Medikamenten-Kombination von Bevacizumab mit Irinotecan und 5-FU/FS, gemäß dem (amerikanischen) IFL-Schema verabreicht, eine signifikante Verlängerung des Überlebens um 5 Monate gegenüber der ausschließlichen Chemotherapie mit dem IFL-Schema erzielt werden. Absolut gesehen liegt bei dieser Kombination das mediane Überleben mit 20,3 Monaten allerdings nur im Bereich optimaler (d.h. infusionaler) 5-FU/Oxaliplatin- oder 5-FU/Irinotecan-Schemata – also von der Kombination von 2 Medikamenten, ohne Antikörpergabe. Allerdings wird Bevacizumab zumeist, auch in Deutschland, in der Kombination mit infusionalem 5-FU und Irinotecan eingesetzt. Für diese Primärkombination liegen bislang keine Daten aus randomisierten Studien vor (Tabelle 5).
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Dies gilt auch für Kombination von Bevacizumab mit Oxaliplatin, zumindest in der Erstlinien-Therapie. Die E-3200-Studie hat im vergangenen Jahr jedoch zeigen können, dass ebenfalls eine synergistische Aktivität von 5-FU/Oxaliplatin mit Bevacizumab vorliegt: In der Secondline-Situation wurden in einer großen Phase-III-Studie annähernd 800 Patienten per Randomisation auf die Arme FOLFOX, FOLFOX mit Bevacizumab und Bevacizumab alleine (jeweils 10 mg/kg Körpergewicht) randomisiert. Für die Kombination FOLFOX mit Bevacizumab ergab sich mit einem medianen Überleben von 12,9 Monaten ein signifikanter Vorteil gegenüber FOLFOX alleine (10,8 Monate, p<0,0018), darüber hinaus auch ein signifikant besseres progressionsfreies Überleben, wie eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate (22% vs. 9%, p<0,0001) (Giantonio, ASCO 2005). Für die Firstline-Therapie liegen bislang nur sehr präliminäre Daten vor. In der TREE-2-Studie wurden drei verschiedene Fluoropyrimidin/Oxaliplatin-Schemata (infusionale Gabe: FOLFOX; Bolusgabe: bFOL, orales Fluoropyrimidin: XELOX) mit der Standard-Dosis von Bevacizumab (5 mg/kg Körpergewicht) eingesetzt. Die hier erzielten Ansprechraten und die Zeit bis zur Tumorprogression (9,9; 8,3 und 10,3 Monate, siehe Tabelle 6) sind im historischen Vergleich zur TREE-1-Studie (ohne Bevacizumab) deutlich verbessert und deuten ebenfalls die wahrscheinlich vorliegende Synergie an. 10
In der Praxis ist die Kombination von FOLFOX mit Bevacizumab in den USA zur überwiegend eingesetzten Standardtherapie geworden; die Ergebnisse einer großen Anwendungsbeobachtungsstudie (1987 Patienten) zeigen einen Therapieanteil von 54% für FOLFOX-Bevacizumab. Die mediane Zeit bis zur Progression (aller Patienten) betrug mehr als 12 Monate (Kozloff et al., ASCO GI 2006).
In der Kombination von 5-FU/FS mit Oxaliplatin und dem EGF-Rezeptor-Antikörper Cetuximab liegen zwei Phase-I/II-Studien vor. Die erzielten Ansprechraten in beiden Studien mit dem FOLFOX- bzw. dem FUFOX-Schema zählen mit 79% bzw. 54% bestätigter partieller Remissionen zu den höchsten bisher überhaupt berichteten, die mediane Zeit zur Progression in der ersten Studie beträgt 12,3 Monate (Diaz Rubio et al., ASCO 2005; Seufferlein et al., ASCO 2005). Kleinere Studien mit Kombinationen von 5-FU/FS oder Capecitabin mit Oxaliplatin und EGF-Rezeptor-Tyrosinkinaseninhibitoren wie Gefitinib und Erlotinib zeigen ebenfalls hohe Ansprechraten von bis zu 70% (Übersicht bei Arnold et al., 2006). Weitere, bereits in Phase-III-Studien untersuchte Substanzen sind u.a. VEGF-Tyrosinkinaseinhibitoren (FOLFOX +/- PTK/ZK, Confirm-Studien; FOLFOX +/- AZD 2171) sowie Kombinationen mit TRAIL-R-Antagonisten und „Multitarget“-Tyrosinkinaseinhibitoren.
Während die Ergebnisse der Kombinationen molekularer Therapien mit Oxaliplatin-Regimes noch keinen definitiven Schluss über das genaue Ausmaß der Effektivitätsverbesserung zulassen, zeigt sich zuverlässig, dass durch die Gabe dieser Substanzen keine höheren synergistischen Toxizitäten auftreten. Das Nebenwirkungsspektrum wird offenbar nur durch die spezifische Toxizität der molekularen Therapie definiert. Eine Ausnahme ist die Zunahme der sensorischen Neuropathie, die durch die längere Behandlungsdauer mit diesem Therapiearm bedingt ist. Dies zeigt bereits schon das Ergebnis der (2nd-line) Phase-III-Studie, in der die Rate an Grad 3-Neurotoxizität 16% vs. 9%, aber auch die mediane Therapiedauer 10 vs. 7 Zyklen betrug. Dies verdeutlicht, dass zukünftig vermehrt „Stop-and-Go“-Konzepte bei der prolongierten Zeit bis zur Progression eingesetzt werden sollten.



Individuelle Therapiestratifizierung: Eine neue Zielsetzung in der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms
Da heute neben 3 bis 4 aktiven Chemotherapeutika bereits 2 monoklonale Antikörper für die Therapie des kolorektalen Karzinoms zugelassen zur Verfügung stehen und weitere Substanzen in schon fortgeschrittener klinischer Entwicklung sind, hat sich das therapeutische Arsenal bedeutend erweitert. Dadurch kann eine Therapiestratifizierung erfolgen, die ermöglicht, Patienten in unterschiedlichen klinischen Situationen (durch Tumor- oder Begleiterkrankung) und differentieller Zielsetzung auch unterschiedlich aktiv zu therapieren. Dennoch ist bei den meisten Patienten das Erzielen einer objektiven Tumorrückbildung das vordringliche Ziel, weswegen Schemata gewählt werden sollten, die eine hohe Ansprechrate gewährleisten.
Argumente für eine primäre Kombinationschemotherapie mit einer „maximal remissionsinduzierenden Therapie“ sind:
- in allen Studien zur Kombinationstherapie sind Ansprechrate, progressionsfreies Überleben das Gesamtüberleben besser als im Vergleichsarm ohne neues Medikament
- unter primärer Kombination ist der Anteil der Patienten, die im Laufe ihres Lebens alle verfügbaren Therapien erhalten und deswegen eine bessere Prognose haben, höher
- die 60-Tages-Mortalität in den weniger intensiven Therapiearmen in randomisierten Studien ist höher (zumeist durch die rasche Tumorprogression), so dass bei den durch die Progression betroffenen Patienten eine effektive Salvage-Therapie nicht mehr eingeleitet werden kann.
- Es besteht die klare Indikation bei potentieller Resektabilität von Metastasen.

Resektion von Metastasen – ein kurativer Ansatz bei metastasierten Stadien
Durch die durchgängig hohen Ansprechraten, die in den Phase-III-Studien mit Kombinationstherapien im Bereich von 45 bis 55% und in den Phase-II-Studien mit neuen molekularen Substanzen teils noch erheblich darüber liegen, kann auch bei Patienten, bei denen initial keine Resektion ihrer Metastasen möglich war, nach einer Tumorremission eine sekundäre chirurgische Therapie ihrer oligometastasierten Leber- oder Lungenmanifestation erreicht werden. Retrospektive Analysen zeigen, dass für vollständig resezierte Metastasen nach „downsizing“ durch Chemotherapie ein Langzeitüberleben bei 30 bis 40% möglich ist (Adam et al, 2004). Der Ansatz einer neoadjuvanten Therapie mit dem FOLFOX-Regime bei protokoll-definierter chirurgischer Irresektabilität von Lebermetastasen kolorektaler Karzinome wurde unlängst in einer Studie der Mayo Clinic nochmals gezeigt (Alberts et al., 2005). Allerdings ist der Anteil von Patienten, bei denen eine Resektion durchgeführt wird (und damit ein potentiell kurativer Ansatz entsteht), unklar. Die großen Schwankungen der Resektionsraten in klinischen Studien zwischen 2% und knapp 20% sind in erster Linie abhängig von der Selektion der in der Studie eingeschlossenen Patienten und, noch entscheidender, von der Sensitivität der Untersucher für diese Fragestellung abhängig: Während in europäischen, insbesondere französischen Untersuchungen, die Resektion von Lebermetastasen etabliert ist (und auch einen etablierten sekundären Endpunkt in klinischen Studien darstellt), ist dieses Vorgehen in den USA und Deutschland noch nicht flächendeckend üblich (Tabelle 7; vgl. obere und untere Hälfte). 11
Somit sollte jeder Patient mit einer auf die Leber (oder Lunge) beschränkte Metastasierung mit einer „maximal remissions-induzierenden Therapie“ behandelt werden und eine engmaschige Evaluation des Ansprechens sowie die interdisziplinäre Abstimmung mit einem Zentrum für Leber- bzw. Lungenchirurgie erfolgen. Dies ist erforderlich, da die Resektabilität oft nur von Experten zu beurteilen ist und bei den hohen Remissionsqualitäten mit den neueren Substanzen auch zunehmen wird. Eine mögliche Hilfe stellt das Computer-gestützte „Oncosurge“-Entscheidungsmodell dar, das von einem internationalen Panel hierzu entwickelt wurde (Poston et al., 2005; www.kgu.de/alm/oncosurge)


Welche Primärtherapie sollte wann gewählt werden?
Die Frage, ob initial eine Kombinationstherapie, mit dem Ziel der maximalen Remissions-Induktion oder ein sequentieller Therapieansatz gewählt werden sollte, ist nur individuell und abhängig von der klinischen Situation zu entscheiden. Im Regelfall (und falls keine Kontraindikationen vorliegen) sollte eine 5-FU/FS (oder Capecitabin-) basierte Kombinationschemotherapie bevorzugt werden. Die Phase-II-Ergebnisse lassen bereits heute den Schluss zu, dass nicht nur für Irinotecan-, sondern auch für Oxaliplatin-Kombinationen die zusätzliche Gabe von Bevacizumab eine Verbesserung des therapeutischen Index nach sich zieht.
Sequentielle Ansätze durch primäre Therapieschemata, die vorwiegend auf eine Verlängerung der Zeit bis zur Progression und nicht auf eine Erhöhung der Ansprechrate zielen (wie 5-FU/FS oder Capecitabin, mit und ohne Bevacizumab), sind nur für Patienten zu empfehlen, bei denen weder eine potentielle Resektabilität vorliegt bzw. erreichbar ist (wobei diese bei den z.T. sehr hohen Ansprechraten nur schwer auszuschließen ist), noch eine Bedrohung durch eine rasche Erkrankungsproliferation oder eine tumorbedingte klinische Symptomatik vorliegt.Obwohl hierzu keine gesicherten Daten vorliegen, ist diese Patientengruppe in der deutlichen Minderzahl und bedarf einer sehr genauen Überwachung des Therapieverlaufs, um bei einem „Versagen“ rasch umstellen zu können.

Zusammenfassung
Die Oxaliplatin-basierten Kombinationsprotokolle haben sich als weltweiter Standard in der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms etabliert. Aufgrund des günstigen „non-overlapping“ Toxizitätsprofils sind sie mit allen molekularen Therapiesubstanzen kombinierbar, ohne dass es zu einer Verstärkung der jeweiligen Nebenwirkungen kommt – mit Ausnahme der Neuropathie, die durch einen längeren Therapieverlauf auftreten kann. Allerdings lassen hier die Ergebnisse der OPTIMOX-1-Studie den Schluss zu, dass durch die verkürzte Gabe von Oxaliplatin die Rate an schweren Neuropathien vermindert werden kann, ohne dass es zu einer Einbuße an Wirksamkeit kommt. Somit können auch Patienten behandelt werden, bei denen die Furcht vor dem Auftreten der Neuropathie bislang limitierend für die Therapiewahl war. Oxaliplatin sollte bei der Primärtherapie als „Induktionstherapie“ eingesetzt werden, gerade auch in Kombination mit den aktivsten verfügbaren molekularen Therapien. Nach dem Erzielen einerRemission oder des besten klinischen Nutzens kann (und sollte) auf die kontinuierliche Weiterverabreichung verzichtet werden, in jedem Fall sollte dies vor dem Auftreten schwerer Neuropathien geschehen. Die Behandlung sollte dann auf Fluoropyrimidin-Basis, mit oder ohne Bevacizumab, fortgeführt werden. Dies ermöglicht nicht nur eine geringere Rate an Nebenwirkungen, sondern eröffnet auch die Chance auf eine weitere Therapielinie, da die Reintroduktion von Oxaliplatin nach längerer Therapiepause durchaus mit der Chance auf ein erneutes Ansprechen und einen relevanten Nutzen für die Patienten verbunden ist.

Quelle: Literatur beim Verfasser


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