J. P. Novotny, C. E. Heilig, G. Egerer, Sarkomzentrum Heidelberg, Universitätsklinikum Heidelberg
Das Osteosarkom stellt den häufigsten primären malignen Knochentumor im Kindes- bzw. Jugendalter dar und manifestiert sich am häufigsten an den Metaphysen langer Röhrenknochen, deren Befall sich klinisch meist durch lokale Symptome äußert. Eine weitere Inzidenz-Häufung zeigt sich im fortgeschrittenen Lebensalter, d.h. es liegt eine bimodale Altersverteilung vor. Eine Metastasierung besteht zum Diagnosezeitpunkt bereits bei ca. einem Fünftel der Patienten und betrifft am häufigsten die Lunge. Die Überlebensrate von Patienten mit High-grade-Osteosarkom hat sich seit der Einführung der zusätzlichen systemischen Chemotherapie trotz verschiedenster Versuche der Dosisintensivierung und Kombinationstherapie kaum verändert, sodass die bereits seit den 1970er Jahren als beim Osteosarkom wirksam bekannten Substanzen in der Dreifachkombination als MAP-Chemotherapie (Methotrexat, Doxorubicin und Cisplatin) die am häufigsten verabreichte Kombination darstellt. Die Entwicklung neuer Therapieansätze und Substanzen ist daher nicht nur dringend zur Verbesserung der Prognose in der Erstlinientherapie, sondern auch für die Behandlung in weiteren Therapielinien und bei Patienten mit nicht resektablen Metastasen vonnöten.
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Klinik und Diagnose
Das Osteo-sarkom kommt im Kindes- und Jugendalter als häufigster primärer maligner Knochentumor vor und zeigt durch eine weitere Häufung der Inzidenz im fortgeschrittenen Alter eine bimodale Altersverteilung (1). Zu den bekannten Risikofaktoren zählen sowohl vererbte Tumorprädispositionssyndrome wie z.B. das Li-Fraumeni-Syndrom, als auch vorausgegangene Chemo- und Strahlentherapie und Osteodystrophia deformans (Morbus Paget) (2). Die Spitzeninzidenz während des Wachstumsschubs lässt des Weiteren eine Korrelation mit Knochenwachstum und Hormon-Einflüssen vermuten (3).
Klinisch tritt die Erkrankung häufig durch Schmerzen und Schwellungen, aber auch durch eingeschränkte Beweglichkeit eines Gelenks oder pathologische Frakturen in Erscheinung (4). Als Primärlokalisation sind vornehmlich, jedoch nicht ausschließlich, die Metaphysen langer Röhrenknochen betroffen (5, 6). Ungefähr 50% aller Osteosarkome treten dabei im Bereich des Kniegelenks auf, während sich lediglich 10% am Achsenskelett manifestieren und meist im Becken lokalisiert sind (7).
Zum Zeitpunkt der Diagnose ist das Osteosarkom bereits in ca. 15-20% der Fälle metastasiert, wobei am häufigsten eine Metastasierung in die Lunge zu beobachten ist (8). Insgesamt hat sich das 5-Jahres-Überleben in den letzten Jahrzehnten nicht signifikant geändert und liegt bei ca. 60-65%. Im Falle von Metastasen ist dieses mit ca. 30% jedoch deutlich niedriger, wobei Patienten mit resektablen (pulmonalen) Metas-tasen eine deutlich höhere Überlebensrate haben. Neben Metastasen stellen sowohl die Serumkonzentrationen der Laktatdehydrogenase als auch der Alkalischen Phosphatase weitere prognostische Faktoren dar, deren Erhöhung mit einer schlechteren Prognose einhergeht.
Abgesehen von der körperlichen Untersuchung und Anamnese kann das in der klinischen Praxis einfach durchzuführende native Röntgen der betroffenen Region erste Hinweise auf das Vorliegen einer malignen Erkrankung geben. Typisch für das Osteosarkom sind dabei periostale Kalzifikationen im Codman-Dreieck. Weitere Hinweise ergeben sich aus dem osteolytischen und/oder osteoblastischen Wachstum des Osteosarkoms. Zur weiteren Beurteilung des Tumors, insbesondere im Hinblick auf dessen Beziehung zum umgebenden Weichgewebe sowie Blutgefäßen und Nerven, sollte ein MRT der betroffenen Region erfolgen. Hierbei ist besonders auf einen ausreichend großen Abschnitt zu achten, welcher die nächstgelegenen Gelenke miteinschließen sollte, um mögliche skip lesions (intramedulläre Foci ohne direkten Kontakt zum Primär-tumor) abzubilden. Bei Erstdiagnose wird des Weiteren ein Staging mittels CT-Thorax und Skelettszintigraphie oder ein PET-CT zum Ausschluss bzw. Nachweis von Metastasen durchgeführt.
Die Diagnosesicherung erfolgt letztendlich mittels Inzisions- oder Stanzbiopsie, deren Durchführung und pathologische Aufarbeitung in einem spezialisierten Zentrum erfolgen sollte, um sowohl eine adäquate Biopsie-Technik als auch die angemessene Aufarbeitung der Probe zu gewährleisten.
Histologisch imponiert das Osteo-sarkom als Tumor mesenchymalen Ursprungs durch die Bildung von (unreifem) Knochen (6, 9) und wird gemäß der WHO klassifiziert. Das konventionelle (High-grade)-Osteosarkom, welches wiederum in den osteoblastischen, chondroblastischen oder fibroblastischen Typ subklassifiziert wird, stellt dabei die häufigste Form dar.
Um mögliche Variationen zwischen den bildgebenden Verfahren zu vermeiden, erfolgt die Verlaufskontrolle mit dem in der Erstdiagnose durchgeführten Verfahren. Hierbei ist zu erwähnen, dass aufgrund der Tumormatrix die Beurteilung des Ansprechens nach RECIST-Kriterien eher eingeschränkt ist und mittels der zur Verfügung stehenden bildgebenden Verfahren keine Mikrometastasen nachgewiesen werden können. Daher ist die Suche nach verlässlichen Biomarkern zum Monitoring wie auch zur prognostischen Einschätzung ein aktives Forschungsgebiet. Hierbei haben sich zirkulierende mikro-RNAs (miRNAs) als vielversprechend erwiesen. So stellt z.B. die Serumkonzentration von miR-326 einen unabhängigen Biomarker im Hinblick auf das Gesamtüberleben (OS) dar (10), während (nebst anderen) miR-199a-5p einen potentiellen Biomarker zum Monitoring darstellen könnte (11). Bis zur Validierung und Etablierung dieser Serummarker stellen jedoch bildgebende Verfahren die Verlaufskontrolle der Wahl dar.
