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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. Dezember 2020 Nivolumab beim fortgeschrittenen Ösophaguskarzinom

Erstmals EU-Zulassung für einen PD-1-Inhibitor bei einem Tumor des oberen GI-Trakts

Gastrointestinale (GI) Tumoren sind häufig, werden aber oft erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert (1). Der Bedarf an effektiven Therapien ist daher hoch, die Möglichkeiten nach Vortherapie jedoch begrenzt (2). Nivolumab (Opdivo®) kann nun als Monotherapie zur Behandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus bei Erwachsenen nach vorheriger fluoropyrimidin- und platin-basierter Kombinationschemotherapie eingesetzt werden (3).
Fast 5 Millionen Fälle von GI-Tumoren wurden 2018 weltweit neu diagnostiziert – Tendenz weiter steigend (1, 2). Zu diesen Fällen gehört auch das Ösophaguskarzinom. Hier wird zwischen zwei Subtypen unterschieden: dem Adenokarzinom (Esophageal Adenocarcinoma, EAC) und dem Plattenepithelkarzinom (Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC). Bei beiden Gewebetypen ist die Prognose für die Patienten ungünstig: die 5-Jahres-Überlebensrate liegt unter 5% im fortgeschrittenen metastasierten Stadium (2). Der Bedarf an neuen Behandlungsmöglichkeiten ist insbesondere beim ESCC sehr hoch, da die Patienten ab der zweiten Therapielinie kaum von den chemotherapeutischen Optionen profitieren, die mit hoher Toxizität assoziiert sind (2).

PD-1-Inhibitor schürt Hoffnung für ESCC-Patienten

Nivolumab war der erste PD-1-Inhibitor der EU, der bereits 2015 für die Therapie eines soliden Tumors zugelassen wurde. Seither konnte sich der Checkpoint-Inhibitor in insgesamt 5 soliden Tumorentitäten und einer hämatologischen Entität etablieren (3). Die im November 2020 erfolgte Zulassungserweiterung zur Behandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus bei Erwachsenen nach vorheriger fluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapie knüpft nun an diese Erfolgsserie an (3). Erstmals seit Jahrzehnten steht für dieses Patientenklientel damit eine neue Behandlungsmöglichkeit zur Verfügung, dessen Erfahrungen aus der Therapie anderer Plattenepithelkarzinome wie bei Tumoren des SCCHN (Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich) und des NSCLC (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom) für sich sprechen (4, 5). Langzeitdaten aus den Zulassungsstudien belegen, dass für einen Teil der Patienten eine Chance auf ein Langzeitüberleben besteht (5-9).

Signifikante Vorteile und anhaltendes Ansprechen

Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie ATTRACTION-3 (10). 419 Patienten mit nicht resezierbarem fortgeschrittenen oder rezidivierten ESCC, deren prognostizierte Lebenserwartung noch mind. 3 Monate betrug, erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder Nivolumab (240 mg i.v. alle 2 Wochen) oder als aktiven Komparator eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (Paclitaxel oder Docetaxel) (10). Das Alter der überwiegend männlichen Patienten lag im Durchschnitt bei über 60 Jahren (10).

Bei allen eingeschlossenen Patienten zeigte sich die Erkrankung refraktär gegenüber einer fluoropyrimidin- und platinbasierten Chemotherapie oder diese Therapie wurde nicht vertragen (10). Die Behandlung wurde so lange fortgeführt, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftrat (10).

Es zeigte sich, dass der PD-1-Inhibitor das mediane Gesamtüberleben (OS) um 2,5 Monate gegenüber der Chemotherapie verlängerte (10). Der Überlebensvorteil konnte dabei unabhängig vom PD-L1-Expressionslevel beobachtet werden (10). Auch die 1-Jahres-OS-Rate lag um ein Drittel höher im Vergleich zur Chemotherapie (47% vs. 34%) und das Mortalitätsrisiko konnte signifikant um 23% reduziert werden (Abb. 1) (10).
 
Abb. 1: Gesamtüberleben (OS) unter Nivolumab bei Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenen ESCC (mod. nach (10)).
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Abb. 1: Gesamtüberleben (OS) unter Nivolumab bei Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenen ESCC (mod. nach (10)).


Nach 18 Monaten sprachen noch 21% Patienten unter Nivolumab auf die Behandlung an, auf die Chemotherapie lediglich noch 6% (10). Die mediane Ansprechdauer lag bei 6,9 Monaten vs. 3,9 Monaten (10).

Verbesserte Lebensqualität durch gute Verträglichkeit

Auch in der Verträglichkeit konnte Nivolumab überzeugen. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen aller Grade traten bei fast allen Patienten unter Chemotherapie (95%) auf, unter Checkpoint-Inhibition bei 65%. Auch schwere Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 zeigten sich mit der Chemotherapie deutlich häufiger (63% vs. 18%). Das spiegelt sich auch in der Lebensqualität wider: Im Allgemeinen berichteten die Nivolumab-Patienten über eine bessere Lebensqualität als die Chemotherapie-Patienten. Von Woche 18 bis 30 war dieser Unterschied klinisch relevant, gemessen anhand des Fragebogens EQ-5D-3L VAS (Abb. 2) (10).
 
Abb. 2: Verbesserung der Lebensqualität unter Nivolumab im Vergleich zur Chemotherapie (mod. nach (10)).
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 Abb. 2: Verbesserung der Lebensqualität unter Nivolumab im Vergleich zur Chemotherapie (mod. nach (10)).
 

Fazit

Mit der Zulassung des ersten PD-1-Inhibitors beim ESCC steht seit Jahrzehnten nun erstmals wieder eine neue Behandlungsmöglichkeit zur Verfügung, deren Wirkansatz sich grundlegend von den bisherigen Optionen unterscheidet. Nivolumab konnte in der Zulassungsstudie ATTRACTION-3 eine signifikante OS-Verlängerung sowie eine Verbesserung der Lebensqualität gegenüber einer Chemotherapie nachweisen. Das gute Verträglichkeitsprofil entsprach dabei dem bereits aus anderen Entitäten bekannten.


Mit freundlicher Unterstützung der Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Leoni Burggraf

Literatur:

(1) Turkes F et al. J Gastroenterol 2020;55(10):909-26.
(2) S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome des Ösophagus, Langversion 2.0, 2018, AWMF Registernummer: 021/023O.
(3) Fachinformation Opdivo®. Aktueller Stand.
(4) Ferris RL et al. Oral Oncol 2018;81:45-51.
(5) Gettinger S et al. Australian Lung Cancer Conference (ALCC) 2020. Poster.
(6) Siefker-Radtke A et al. J Clin Oncol 2019;37(15_suppl):4524.
(7) Larkin J et al. N Engl J Med 2019;381(16):1535-46.
(8) Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2020;38-(6_suppl):617-617.
(9) Bristol Myers Squibb. Data on file, wird auf Anfrage gerne zur Verfügung gestellt.
(10) Kato K et al. Lancet Oncol 2019;20(11):1506-17.


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