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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
17. Februar 2010

Nierenzellkarzinom: Fünf zielgerichtete Substanzen erlauben heute eine individualisierte Therapie

Nachgefragt bei Prof. Dr. med. Jürgen Gschwend, München und Prof. Dr. med. W. F. Wieland, Regensburg
Bis 2006 waren Zytokine die einzigen Substanzen, die beim metastasierten Nierenzellkarzinoms eine gewisse Wirksamkeit zeigten. Einen enormen therapeutischen Fortschritt bedeutete die Zulassung von sog. zielgerichtet wirksamen Substanzen, zuerst von Sunitinib und Sorafenib zur Zweitlinientherapie im Jahr 2006 und schließlich von Sunitinib zur Erstlinientherapie im darauffolgenden Jahr. Im Dezember 2007 kam mit Temsirolimus ein neues Medikament zur Erstlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkrebs und schlechter Prognose auf den deutschen Markt für Hochrisikopatienten in der Erstlinientherapie. Im Januar 2008 erteilte die Europäische Arzneimitelagentur EMEA Bevacizumab/IFN die Zulassung zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms, basierend auf den Daten der Phase-III-Studie AVOREN.
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Jüngste Zulassung ist die von Everolimus (RAD001) im August 2009 zur Zweitlinientherapie für Patienten, bei denen es während oder nach einer gegen VEGF gerichteten Therapie zu einer Krankheitsprogression gekommen ist.
Damit stehen aktuell 5 neue, zielgerichtet wirkende Substanzen für die Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zur Verfügung, die etwa zu einer Verdoppelung des progressonsfreien Überlebens geführt haben und die es erlauben, für die Patienten gemäß Zulassungsstatus eine individuelle Therapie zur Verfügung zu stellen.

Die derzeit aktuellste Evidenzbewertung bieten die amerikanischen NCCN-Leitlinien (Version 2.2009) und die im März 2009 aktualisierten europäischen Leitlinien der EAU (European Association of Urology). In beiden Leitlinien wird Bevacizumab/IFN in der Erstlinientherapie von Patienten mit gutem und intermediärem Risikoprofil gleichberechtigt neben Sunitinib empfohlen, für Patienten mit hohem Risiko der mTOR-Inhibitor Temsirolimus. Der Multikinaseinhibitor Sorafenib kann beim metastasierten Nierenzellkarzinom eingesetzt werden, wenn eine Zytokin-Therapie versagt hat oder nicht infrage kommt.
Die jüngste Zulassung Everolimus wird von den europäischen Leitliniengremien der EAU und der EORTC-GU als medikamentöse Standardtherapie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom nach Behandlung mit einer gegen VEGF-gerichteten Therapie mit höchstem Evidenzlevel empfohlen. In den amerikanischen Guidelines des NCCN für das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom wird Everolimus mit einer Kategorie-1-Empfehlung aufgeführt.

Nachgefragt
Prof. Dr. med. Jürgen E. Gschwend, Klinik und Poliklinik für Urologie, Klinikum rechts der Isar, Universität München

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Prof. Dr. med. Jürgen Gschwend, München

Herr Professor Gschwend, aus Studien ist inzwischen bekannt, dass mit dem subsequentiellen Einsatz der einzelnen zielgerichteten Substanzen gute Ergebnisse erzielt werden können. Gibt es eine Rationale, die für Bevacizumab/IFN Firstline, TKI Secondline sprechen würde?

Gschwend: Bei Patienten, die ein günstiges oder mittleres Risiko laut den Motzer-Kriterien aufweisen und sich in einem Allgemeinzustand befinden, der eine längere Lebenserwartung vermuten lässt, bietet sich eine verlängerte Sequenztherapie an, die z.B. mit Bevacizumab/IFN beginnen kann, gefolgt von einem, vielleicht zwei, in Zukunft möglicherweise drei TKIs. Nach dem TKI-Einsatz kann dann ein mTOR-Inhibitor zum Einsatz kommen. Für diese Therapiekaskade gibt es gute prospektive und auch retrospektive Daten aus klinischen Studien, die uns eine solche Sequenz als durchführbar und valide erscheinen lassen. Zusätzlich ist eine Sequenztherapie auch in den NCCN-Leitlinien als Möglichkeit hinterlegt.
Für die umgekehrte Abfolge – also zuerst ein TK-Inhibitor gefolgt von Bevacizumab/IFN – stehen keine kongruenten Daten aus Studien zur Verfügung, und diese Reihenfolge ist demnach bislang nicht mit einer Evidenz hinterlegt. Der Verzicht auf den First-line-Einsatz von Bevacizumab/IFN bedeutet daher aufgrund der derzeitigen Zulassungssituation den Verlust einer wertvollen Therapieoption.
Grundsätzlich haben wir jetzt die Möglichkeit, bei einer Krankheit, die früher systemisch kaum zu behandeln war, über mehrere Jahre eine stabile Situation zu erreichen und das Nierenzellkarzinom in eine Art chronische Krankheit zu überführen. Zu diesem Zweck muss man im Sinne einer individualisierten Therapie agieren, was aber nicht heißt, aus dem Bauch heraus zufällige Therapiesequenzen zu erfinden, sondern man sollte sich an den zugelassenen Sequenzen, die sich aus den internationalen Leitlinien ergeben, orientieren.

Nachgefragt
Prof. Dr. med. W. F. Wieland, Direktor der Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg am Caritas Krankenhaus St. Josef

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BU: Prof. Dr. med. W. F. Wieland, Regensburg

Herr Professor Wieland, die jüngste Zulassung zur Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms ist der mTOR-Inhibitor Everolimus, der beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom nach Behandlung mit einer gegen VEGF-gerichteten Therapie mit höchstem Evidenzlevel empfohlen wird. Welche besonderen Vorteile sehen Sie in dieser Zulassung für die Patienten?
Wieland: Ein relativer Vorteil des neu zugelassenen Medikaments Everolimus liegt sicherlich darin, dass es wie die Tyrosinkinase-Inhibitoren Sunitinib und Sorafenib oral aufgenommen werden kann. Statt der früher im Falle eines Progresses unter Tyrosinkinase-Inhibitoren zumeist indizierten Gabe von Temsirolimus mit zumindest ambulantem wöchentlichem Aufenthalt in der Klinik zur i.v.-Gabe, kann der Patient die gewohnte Tabletteneinnahme fortsetzen.

Inzwischen stehen 5 neue Substanzen für die Erst- und Zweitlinientherapie zur Verfügung. Könnten Sie an Patientenbeispielen erläutern, welche Therapiesequenzen sich anbieten würden?
Wieland: Da ist zum Beispiel der Patient, bei dem ein Jahr nach Entfernung eines großen Nierentumors eine umfangreiche pulmonale Metastasierung ohne relevante Klinik oder Laborveränderungen auftrat. Bei diesem Patienten haben wir, wie in vergleichbaren Fällen – wenn keine wesentlichen Kontraindikationen vorliegen – eine orale Therapie mit Sunitinib 50 mg 1x täglich begonnen und eine deutliche Remission erreicht. Denkbar wäre hier aber auch die i.v.-Therapie mit Bevacizumab plus Interferon im 14-Tages-Rhythmus, die gerade im Langzeitverlauf bessere Verträglichkeit zeigt.
Natürlich gibt es aber auch die Fälle, in denen sich die Patienten nach einigen Monaten fortgesetzter Sunitinib-Therapie mit deutlicher Verschlechterung des Allgemeinzustands und ausgeprägter Progredienz von Metastasen und immer wieder auch Lokalrezidiven in unserer Klinik vorstellen. Für diese Patienten ist Everolimus ein hoffnungsvolles neues Präparat, während in der First-line-Therapie solch fortgeschrittener Fälle auch Temsirolimus oder Bevacizumab (in Kombination mit einem Interferon) angewendet werden können.

Quelle:


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