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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
20. Februar 2014

Neuer Typ-II-Antikörper GA101 erzielt eindrucksvollen Therapieerfolg

American Society of Hematology - Lymphome

Die Therapie mit GA101 (Obinutuzumab) und Chlorambucil (Clb) verlängert im Vergleich mit Rituximab (MabThera®) und Clb signifikant das progressionsfreie Überleben (PFS) bei älteren Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und Begleiterkrankungen. Präsentiert wurden die Daten der CLL11-Studie in der Plenary Scientific Session der 55. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) von Dr. med. Valentin Goede, dem Leiter der klinischen Prüfung, Universitätsklinik Köln (1).

Mit GA101 steht ein neuer monoklonaler Typ-II-Anti-CD20-Antikörper zur Verfügung, der am Antikörpergerüst derart modifiziert wurde, dass eine stärkere Bindung mit den körpereigenen Effektorzellen des Immunsystems geschaffen und eine effektivere Immun-antwort hervorgerufen wird. Auf diese Weise werden die Krebszellen einerseits durch das Immunsystem bekämpft, andererseits bindet GA101 zusätzlich über das Oberflächenmolekül CD20 direkt an der Krebszelle und tötet diese ab.

Die multizentrische, dreiarmige Phase-III-Studie CLL11 (2), die von der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) in Zusammenarbeit mit Roche durchgeführt wird, konnte in der ersten von zwei Stufen zeigen, dass die beiden Antikörper-Arme (GA101 oder Rituximab) in Kombination mit Clb dem Clb-Monotherapie-Arm weit überlegen sind. Bereits hier zeigte der GA101-Arm im Vergleich zur Monotherapie eine Reduktion des Mortalitätsrisikos um 59% (HR 0,41; 95%-KI 0,23-0,74; p=0,002). Die Stufe-II-Analyse umfasste 663 Patienten und verglich die Ergebnisse des GA101-Armes (333 Patienten) mit den Resultaten des Rituximab-Armes (330 Patienten). Dabei verlängerte GA101/Chlorambucil (G-Clb) den primären Endpunkt PFS signifikant von 15,2 auf 26,7 Monate (HR 0,39; 95%-KI 0,31-0,49; p<0,0001), und reduzierte somit das Risiko für eine Krankheitsprogression oder Tod um 61% im direkten Vergleich mit Rituximab/Chlorambucil (R-Clb). Als sekundären Endpunkt erreichte G-Clb im Vergleich zu R-Clb eine 3x so hohe Rate an Komplettremissionen (CR; 21% vs. 7%). Von diesen erzielten Remissionen war bei 37,3% keine minimale Resterkrankung (MRD) mehr nachweisbar im Vergleich zu 3,3% unter R-Clb. "D.h. bei diesen Patienten konnte auch mit hochempfindlichen Messmethoden im Blut keine Erkrankung mehr nachgewiesen werden", erklärte Goede. "Der neue Typ-II-Antikörper GA101 bewirkt also nicht nur signifikant mehr klinische Remissionen, sondern verbessert auch effektiv deren Qualität."

Als weiterer sekundärer Endpunkt dieser Studie liegt die Gesamtansprechrate (ORR) bei G-Clb signifikant höher als bei R-Clb (78% vs. 65%; p<0,0001). Aufgrund der medianen Beobachtungsdauer von 23 Monaten stehen die Ergebnisse zum medianen Gesamtüberleben (OS) der Phase-II-Analyse noch aus. Allerdings konnte in der Phase-I-Analyse keine signifikante Verbesserung im OS zwischen R-Clb und der Monotherapie mit Chlorambucil nachgewiesen werden (Stratifizierte HR 0,66; 95%-KI 0,39-1,11; p=0,1129), G-Clb hingegen zeigte ein signifikant verbessertes Gesamtüberleben (Stratifizierte HR 0,41; 95%-KI 0,23-0,74; p=0,0022).

Mit Blick auf das Sicherheitsprofil zeigte GA101 auch bei älteren und komorbiden Patienten ein gutes Verträglichkeitsprofil. Die häufigsten Nebenwirkungen unter der Behandlung waren Neutropenien und infusionsbedingte Reaktionen (IRR) vom Grad 3-4, die aber nur während der ersten Infusion auftraten. "Der deutlich erhöhte IRR-Wert (20% bei G-Clb vs. 4% bei R-Clb) während der Erstgabe kann vermutlich als Hinweis für die außerordentliche Wirksamkeit von GA101 in der Therapie gedeutet werden. Wenn viele Tumorzellen sehr schnell zerfallen, kommt es zur Freisetzung von Zytokinen und anderen aktiven Substanzen, die Entzündungsreaktionen auslösen können," so Goede. "Da dies bei einigen Patienten zu einem Therapieabbruch führte, wird versucht, die infusionsbedingten Reaktionen bei der Erstgabe über die Regulation der Infusionsdauern besser in den Griff zu bekommen."

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Literaturhinweise:
(1) Goede V, et al. ASH 2013; Plenary Session; Abstract #6.
(2) Goede V et al., DOI: 10.1056/NEJMoa1313984. http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1313984


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