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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

05. August 2006 (Neo-) Adjuvante Therapie des Pankreaskarzinoms

Volker Kächele und Thomas Seufferlein, Klinik für Innere Medizin I, Universität Ulm.

Das Pankreaskarzinom gehört noch immer zu den prognostisch ungünstigsten Tumoren des Gastrointestinaltrakts. Daher steht dieser Tumor auch an 5. Stelle der Krebstodesursachenstatistik in der westlichen Welt. Kurativ wirkt nur die Chirurgie, aber auch nach R0-Pankreasresektionen finden sich nur wenige Langzeitüberlebende. Daher besteht großes Interesse, durch adjuvante oder neoadjuvante Maßnahmen die Prognose des Pankreaskarzinoms zu verbessern. Darüber hinaus wird versucht, durch neoadjuvante Maßnahmen primär irresektable Tumoren durch Downstaging/Downsizing doch noch einem operativen Verfahren zugänglich machen zu können.
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Neoadjuvante Therapiestrategien
Generell spricht für neoadjuvante Therapiestrategien, dass präoperativ das Tumorgewebe vergleichsweise gut oxigeniert und damit für eine Strahlen-/Chemotherapie sensibler ist. Darüber hinaus wird die Therapie nicht wie im adjuvanten Setting möglicherweise durch eine protrahierte postoperative Rekonvaleszenz verzögert. Die alleinige Strahlentherapie ist bei lokal fortgeschrittenen inoperablen Pankreaskarzinomen der Radiochemotherapie unterlegen (1), weshalb aktuell hauptsächlich Radiochemotherapiekonzepte untersucht werden. Einige Studien bei Patienten mit primär inoperablem Adenokarzinom des Pankreas zeigen, dass durch die neoadjuvante Radiochemotherapie bei einem Teil der Patienten eine sekundäre Resektabilität erzielbar ist. So konnte durch eine Chemotherapie mit Cisplatin/Gemcitabin in Kombination mit einer Strahlentherapie (45-50 Gy) bei 13/47 Patienten mit primär inoperablem Pankreaskarzinom eine R0-Resektion erreicht werden (2). Das mediane Überleben bei R0 resezierten Patienten lag bei 24 Monaten. Möglicherweise verbessert eine Induktionschemotherapie vor der Radiochemotherapie das Überleben von Patienten mit lokal fortgeschrittenen inoperablen Pankreaskarzinomen (Rana et al., Proc. ASCO 2006, A#4036). Große randomisierte Phase-III-Studien zu diesen Fragestellungen fehlen allerdings noch. Bislang gibt es auch kein Standardprotokoll für die Radiochemotherapie, wenngleich bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen inoperablen Tumoren eine 5-FU basierte Radiochemotherapie Kombinationen aus Strahlentherapie plus Gemcitabin/Cisplatin nicht unterlegen zu sein scheint (Wilkowski et al., Proc ASCO 2006, A#4038).

Adjuvante Therapie
Auch nach R0-Operation eines Pankreaskarzinoms in kurativer Absicht liegt das mittlere Überleben der meisten Patienten deutlich unter zwei Jahren. Dies soll durch eine adjuvante Therapie verbessert werden. Daten aus randomisierten Studien gibt es zu den Therapiemodalitäten Chemotherapie, Strahlentherapie und der kombinierten Radio-Chemotherapie. Einen Überblick über randomisierte Studien zur adjuvanten Therapie des Pankreaskarzinoms gibt Tabelle 1.
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Die alleinige externe Radiotherapie (EBRT) hat in der adjuvanten Therapie des in kurativer Absicht resezierten Pankreaskarzinoms keinen Stellenwert. Der Stellenwert der intraoperativen Radiotherapie (IORT) ist Gegenstand von Studien.

Radiochemotherapie oder Chemotherapie in der adjuvanten Situation?
In der Studie der Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG) (3) wurde durch eine adjuvante Radiochemotherapie (40 Gy in 6 Wochen mit zweiwöchiger Pause und 5-FU als Bolusgabe an 6 Tagen, gefolgt von einer Chemotherapie mit 5-FU) im Vergleich zum Beobachtungsarm eine Verlängerung der medianen Überlebenszeit von 10,9 auf 21,0 Monate beschrieben (p=0,035). Hauptkritikpunkt an der Studie ist die geringe Patientenzahl (n=43) der bei schlechter Rekrutierung vorzeitig abgebrochenen Studie. Trotzdem bilden diese Ergebnisse die Grundlage für die Etablierung der Radiochemotherapie als Standardverfahren nach kurativ intendierter Pankreasresektion in Nordamerika. Daneben ist das vergleichsweise schlechte Überleben der Patienten in der Beobachtungsgruppe bemerkenswert. Eine europäische EORTC-Studie (4) zeigte mit 17,1 vs. 12,6 Monaten ebenfalls ein verlängertes Überleben von Patienten, die nach kurativ intendierter Pankreasresektion eine adjuvante Radiochemotherapie erhielten (n=60) im Vergleich zum Beobachtungsarm (n=54). Auf Grund der geringen Fallzahl waren diese Unterschiede allerdings nicht statistisch signifikant (p=0,09).
Eine größere Patientengruppe wurde in der ESPAC-1-Studie untersucht. In dieser Studie werden 4 adjuvante Therapiemodalitäten, Radiochemotherapie, alleinige Chemotherapie, Radiochemotherapie plus Chemotherapie und Beobachtung miteinander verglichen. Als Zytostatikum wurde 5-FU verwendet. 289 von insgesamt 541 R0- und R1-resezierten Patienten wurden nach einem „two-by-two-factorial design“ in die 4 Arme randomisiert (5). Für die übrigen Patienten galten eingeschränktere Randomisierungsoptionen, daher sollen nur die 289 protokollgemäß randomisierten Patienten betrachtet werden. Die Studie zeigt, dass die adjuvante Radiochemotherapie mit oder ohne nachfolgender Chemotherapie der adjuvanten Chemotherapie mit 5-FU hinsichtlich des Parameters Patientenüberleben deutlich unterlegen ist (Tabelle 2). Erwartungsgemäß hat der Resektionsstatus einen wesentlichen Einfluss auf das Überleben: Patienten mit R1-Resektion hatten ein signifikant kürzeres medianes Überleben als Patienten nach R0-Resektion (10,9 vs. 16,9 Monate). Als Grund für das schlechtere Abschneiden der Strahlentherapie wird das Bestrahlungsprotokoll der Studie angeführt, bei der ein split-course Regime mit 40 Gy über 6 Wochen zum Einsatz kam.

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Die aktuell besten Ergebnisse zur adjuvanten Strahlentherapie stammen aus einer nicht randomisierten Studie, in der Strahlentherapie mit 45-54 Gy gemeinsam mit 5-FU (200 mg/m2 täglich), Cisplatin (wöchentlich 30 mg/m2) und täglich alpha-Interferon verabreicht wurde (6). Bei allerdings hoher Toxizität werden 1-, 2- und 5-Jahresüberlebensraten von 95%, 64% bzw. 55% berichtet. Diese Daten werden aktuell in einer Phase-III-Studie überprüft.
Eine Phase-III-Studie der RTOG (9704) mit insgesamt 442 auswertbaren Patienten vergleicht eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin gegen 5-FU. Beide Zytostatika wurden postoperativ jeweils vor und nach einer Radiochemotherapie mit 5-FU appliziert. Hierbei zeigt sich, dass bei Pankreaskopftumoren (nicht jedoch bei Pankreascorpus- und Pankreasschwanztumoren) in diesem Konzept Gemcitabin der 5-FU-Gabe überlegen ist: In der Gemcitabin-Gruppe lag das mediane Überleben bei 20,6 Monaten, in der 5-FU-Gruppe bei 16,9 Monaten. Allerdings erhöht sich durch die adjuvante Gabe von Gemcitabin auch die Hämatotoxizität (Regine et al., Proc. ASCO 2006, A#4007). Das 3-Jahresüberleben wird in dieser Studie mit 32% für die Gemcitabin- und 21% für die 5-FU-Gruppe angegeben.
Eine im Rahmen des ASCO 2005 vorgestellte Phase-III-Studie (C-ONKO 001, [Neuhaus P et al. Proc ASCO 2005; A#4013]) zeigte für Patienten, die nach Pankreasresektion in kurativer Intention adjuvant mit Gemcitabin behandelt wurden, ein signifikant verlängertes medianes krankheitsfreies Überleben von 14,2 Monaten vs. 7,5 Monaten. Daten zum medianen Gesamtüberleben stehen aktuell noch aus. Tabelle 3 fasst die bisherigen Ergebnisse der C-ONKO 001 zusammen. Die vorläufigen Daten dieser Studie zum 3- und 5-Jahresüberleben sind sehr interessant: Hier werden für die Gemcitabingruppe 36% bzw. 21% und für die Beobachtungsgruppe 21% bzw. 12% berichtet. Damit liegen diese Ergebnisse sehr nahe bei den Resultaten der oben vorgestellten RTOG 9704-Studie. Allerdings wurden in C-ONKO 001 diese Ergebnisse mit geringerer Toxizität durch Verzicht auf die Radiochemotherapie und einem für die Patienten weniger aufwändigen Regime erreicht.
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Sollen R1-resezierte Patienten additiv behandelt werden?
Auf der Basis der vorliegenden Studien ist die Durchführung einer additiven Chemotherapie bei R1-resezierten Patienten gerechtfertigt und wirksam. In der C-ONKO 001-Studie konnte gerade für R1-resezierte Patienten, etwa 17% des Gesamtkollektivs, ein Überlebensvorteil durch eine additive Therapie mit Gemcitabin gezeigt werden. Da aktuell beim Pankreaskarzinom (noch) nicht standardisiert alle Resektionsränder markiert werden, könnte die Zahl der R1-Resektionen auch tatsächlich deutlich höher liegen, als sich aus den vorliegenden Studien ergibt.

Gibt es Alternativen zur Chemo- oder Radiochemotherapie?
Andere adjuvante Therapieoptionen, wie z.B. Vakzinierungsverfahren, konnten bisher keine Überlebensvorteile zeigen, so dass derartige Therapien ausschließlich in kontrollierten Studien erfolgen sollten. Trotz fehlender Daten, dass eine postoperative Therapie mit Substanzen aus dem Bereich der komplementären und alternativen Medizin (CAM) wie z.B. mit immunmodulierenden Substanzen wie Mistellektinen oder Enzympräparaten die Prognose verbessern können, ist eine Verwendung dieser Substanzen alleine oder in Kombination mit Chemotherapie weit verbreitet.

Fazit
Die in den USA geübte Praxis der adjuvanten Radiochemotherapie nach Pankreasresektion wird durch die ESPAC-1-Studie und durch einen Vergleich der RTOG 9704-Studie mit der C-ONKO 001-Studie mehr und mehr in Frage gestellt. Die additive Chemotherapie hat auch nach R1-Resektion einen deutlichen Benefit für die Patienten. Die Daten der RTOG 9704-Studie legen nahe, dass in der adjuvanten Therapie des operierten Pankreaskarzinoms Gemcitabin der 5-FU Therapie überlegen ist. Mehr Informationen hierzu wird die ESPAC-3-Studie liefern, in der Gemcitabin mit 5-FU in dieser Indikation direkt verglichen wird.

Quelle: Literatur

1.Moertel CG, Frytak S, Hahn RG, et al: Therapy of locally unresectable pancreatic carcinoma: a randomized comparison of high dose (6000 rads) radiation alone, moderate dose radiation (4000 rads + 5-fluorouracil), and high dose radiation + 5-fluorouracil: The Gastrointestinal Tumor Study Group. Can cer 48:1705-10, 1981
2.Wilkowski R, Thoma M, Schauer R, et al: Effect of chemoradiotherapy with gemcitabine and cisplatin on locoregional control in patients with primary inoperable pancreatic cancer. World J Surg 28:1011-8, 2004
3. Kalser MH, Ellenberg SS: Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative resection. Arch Surg 120:899-903, 1985
4. Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, et al: Adjuvant radiotherapy and 5-fluorou racil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary re gion: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Ann Surg 230:776-82; discussion 782-4, 1999
5. Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, et al: A randomized trial of chemora diotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 350:1200-10, 2004
6. Picozzi VJ, Kozarek RA, Traverso LW: Interferon-based adjuvant chemoradia tion therapy after pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma. Am J Surg 185:476-80, 2003


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