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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
09. Juli 2006

Multiples Myelom: Auf dem Weg zur Heilung?

Das Multiple Myelom 2006:
Monika Engelhardt und Ralph Wäsch, Universitätsklinik Freiburg, Hämatologie und Onkologie, Medizin I, Freiburg. Bei einer deutschlandweiten jährlichen Inzidenz von 4/100.000 stellt das multiple Myelom (MM) eine Krankheitsentität mit steigender Häufigkeit dar, die neben der allgemeinen Zunahme der Lymphomerkrankungen1 durch das Eintreten immer mehr Menschen in das „vierte Lebensalter“ zunehmend relevant wird. Unspezifische Symptome wie Schmerzen, Müdigkeit und Knochenbrüche werden häufig verkannt und erschweren die Diagnose, so dass sich fast 60% der Patienten bei Diagnosestellung im fortgeschrittenen Stadium befinden.1 Diese für die Allgemeinheit, die betroffenen Patienten, Angehörige und Ärzte wesentlichen Ergebnisse wurden durch die Arbeitsgemeinschaft für Sozialforschung in einer Befragung an 464 MM-Patienten ermittelt.2 Bemerkenswert war dabei, dass zu Beginn der Erkrankung deutliche Symptome wie Schmerzen (42%), ständige Müdigkeit (22%) oder Knochenbrüche (16%) auftraten, dennoch zwischen ersten Beschwerden und definitiver Diagnose durchschnittlich mehr als ein halbes Jahr verging. Meist wurde die Diagnose von Hämatologen/Onkologen gestellt, durch den Hausarzt in 23% und von Orthopäden und Radiologen in 8% bzw. 2%.2 Diese Ergebnisse verdeutlichen den Bedarf einer frühzeitigen Kooperation aller in die Diagnosestellung und Therapie eingebundenen Ärzte, zeigen aber auch, dass es bei dieser Krebserkrankung einer intensiven Öffentlichkeitsarbeit bedarf.
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Historie, Diagnostik und Epidemiologie
Prof. Dr. R. Kyle (Rochester, USA) (Abb. 1) berichtete über die Entwicklung des Krankheitsbilds und die Erstbeschreibung typischer MM-Patienten, wie Mr. Mc Bean, Sarah Newbury und Dr. Loos, sowie über wachsende Erkenntnisse über die Erkrankung. Während nach Beschreibung eines 'Falls fragiler Knochen' durch W. Macintyre (1850) noch Aderlässe, Blutegel, Tonerde, Kampfer oder Chinin wenig erfolgreich eingesetzt wurden, gelang durch Autopsien der Nachweis ovaler, z.T. doppelkerniger, bizarrer Plasmazellen, die Beobachtung destruktiver Knochenveränderungen und Albumin- und Proteinurie, bis 1929 die erste Knochenmarkaspiration, 1937 die Eiweißelektrophorese und 1958 die erste effektive Chemotherapie mit Melphalan zur Verfügung standen.
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Dr. P. Liebisch (Ulm) beschrieb die aktuelle Standarddiagnostik zur Abklärung monoklonaler Gammopathien (Labor, Bildgebung, Knochenmark-Diagnostik) und gab einen Überblick über innovative diagnostische Ansätze, wie die Bestimmung der freien Leichtketten im Serum, neue Möglichkeiten der bildgebenden Diagnostik (z.B. PET/CT-Verfahren) sowie genetische Untersuchungen mittels Chromosomen-Bänderungsanalyse und Fluoreszenz in-situ Hybridisierung (FISH). Zu den häufigsten chromosomalen Aberrationen beim MM zählen Deletionen des langen Arms von Chromosom 13, Zugewinne genetischen Materials der Chromosomen 1q, 9q und 11q sowie Translokationen des in der chromosomalen Bande 14q32 gelegenen Immunglobulin-Schwerkettenlokus. Patienten mit einem hypodiploiden Karyotyp in der Chromosomen-Bänderungsanalyse oder einer Deletion 13q, einer Deletion 17p (Verlust des p53-Tumorsuppressorgens), einer Trisomie 9q oder einer Translokation t(4;14), jeweils nachgewiesen mittels FISH, wiesen in retrospektiven Analysen einen ungünstigen Krankheitsverlauf auf. In der Diskussion wurde die weitere Evaluation der molekularen Diagnostik im Rahmen laufender Therapiestudien der deutschen Myelomstudiengruppen hervorgehoben, durch die nicht nur ein besseres Verständnis der Pathogenese maligner Plasmazellerkrankungen, sondern auch eine genauere Abgrenzung prognostischer Subgruppen mit dem Ziel einer risikoadaptierten Therapie ermöglicht werden könnte.

Prof. Dr. B. G. M. Durie (Los Angeles, USA) (Abb. 1) diskutierte den Einsatz neuer radiologischer Diagnostika wie CT, NMR, PET und molekularer Knochenmarker, um – genauer als in der Salmon & Durie- oder ISS-Klassifikation – eine günstigere Gruppen- und Therapiestratefizierung für MM-Patienten zu erreichen.

Prof. Dr. K. Hemminki (DKFZ, Heidelberg) zeigte die höhere Inzidenz des MM in Ländern mit hohen sozio-ökonomischen Standards und Analysen schwedischer Tumordatenbanken, welche die Abschätzung familiärer Risiken für Tumorerkrankungen erlauben. Dabei erscheint das Risiko für Nachkommen von Eltern oder Geschwistern mit MM, selbst am MM zu erkranken, erhöht, während dieses weniger für lymphoproliferative Erkrankungen oder für Nachkommen von Eltern oder Geschwistern mit soliden Tumoren gilt. In der anschließenden Diskussion wurde die Wertigkeit der genetischen Beratung erörtert (die für Brust, Prostata und kolorektale Karzinome bereits besteht oder in der Vermeidung von Noxen bzw. ätiologischer Ursachen beim Lungen- und Zervixkarzinom), während diese bei Lymphomen (wie MM) weiter geklärt werden muss und noch nicht generell empfohlen werden kann.

In vivo Modelle und molekulare Marker hämatologischer Erkrankungen
Dr. P. Tassone (Catanzaro, Italien) präsentierte Daten zu in vivo Modellen, die – im ideal funktionierendem System – präklinische Untersuchungen mit Tumorzell-Linien und primären Patientenproben erlauben.

Prof. Dr. H. Serve (Münster) beschrieb Tyrosinkinasen und STAT-Signale in hämatologischen Neoplasien, welche als genetische Aberrationen der AML mit N-ras, Flt-3-TKD, Flt-3-ITD, c-kit und anderen in 3%-47% vorkommen. Dabei zeigte er, dass aberrante STAT-Aktivierung in verschiedenen hämatologischen Neoplasien vorkommt, STAT-Proteine pleiotrope Funktionen in der Hämatopoese haben, bei der leukämischen Transformation wesentlich sind, sowie die STAT-Aktivierung wichtige Konsequenz mutationsaktivierter Signalmediatoren in hämatologischen Neoplasien ist. Tumoren vermeiden die differenzierenden, antiproliferativen Funktionen von STAT-Proteinen durch selektive, aberrante STAT-Aktivierung, und die aberrante Lokalisation von Signalkomplexen führt zu qualitativ veränderter Signaltransduktion.

PD Dr. R. Wäsch (Freiburg) referierte über Zellzyklus-Proteine und -Regulation für die Wachstumskontrollle bzw. Tumorentstehung. Diese können, wenn dereguliert, zur Tumorentstehung durch Verlust der Wachstumskontrolle führen. Dabei sind beim MM die Fehlregulation des Zellzykluseintritts und chromosomale Aberrationen mit Cyclin D1, 2, 3-Überexpression und Alteration des Retinoblastom-Signalwegs beschrieben. Eine Überexpression von Cyclin D zeigt sich dabei bei nahezu allen MM, scheint ein frühes auslösendes Ereignis darzustellen und als Prognosefaktor wertvoll zu sein. Da Zellzyklusregulatoren Substrate des Proteasoms sind, kann die therapeutische Proteasomhemmung durch Stabilisierung von Zellzyklusregulatoren zum Zellzyklusarrest und zur Apoptose von Myelomzellen führen.

Dr. U. Salzer (Freiburg) stellte die Wertigkeit von Mutationen von TACI bei CVID (common variable immunodeficiency) Patienten dar. CVID ist gekennzeichnet durch fehlende B Gedächtniszellen und Plasmazellen, eine Hypogammaglobulinämie und häufige bronchopulmonale Infekte. Genetische Defekte von ICOS, TACI, CD19 und BAFFR sind bei CVID beschrieben worden. An in Freiburg und weltweit gesammelten Proben von CVID Familien konnte die Gruppe zeigen, dass 7% der CVID Patienten eine Mutation in TNFRSF13b/TACI zeigen, welche im homozygoten Zustand mit fehlender TACI Expression einhergehen. Als Folge sind APRIL und BAFF induzierter Immunglobulinklassenwechsel vermindert, die Bildung von Gedächtnis B Zellen gestört und es kommt zum gehäuften Auftreten von Autoimmunität und Lymphoproliferation. Dies legt eine zentrale Rolle für TACI bei der terminalen Differenzierung von humanen B-Zellen nahe. Offene Fragen sind der Pathomechanismus der TACI Mutation, Korrelation des humanen und murinen mutierten TACI Phänotyps und die Rolle der heterozygoten Mutation.

State-of the art-Therapien, Transplantationsverfahren und Immuntherapien
Prof. Dr. M. Engelhardt (Freiburg) beschrieb das MM als maligne Plasmazellerkrankung, welches – trotz erheblicher Fortschritte in der systemischen und supportiven Therapie – noch immer als unheilbar gilt. Durch die Interaktion mit dem umgebenden Knochenmarkmilieu erreichen Myelomzellen Wachstumsvorteile und aquirieren Resistenzmechanismen, so dass gezielte Therapien auch gegen das KM-Milieu gerichtet sein müssen. Diese sollten sich aber nicht nur gegen Myelom- und KM-Stroma-Zellen richten, sondern im idealen Fall auch gegen Osteoklasten und die Gefäßdurchblutung sowie aktivierend auf immunologische Zellen (z.B.: DC, T-Zellen) wirken. Aktuelle Daten der autologen Einfach- und Doppel-Stammzelltransplantation (auto-Tx) und neuer Substanzen wie Thalidomid (Thal), Lenalidomid und Bortezomib wurden bei jüngeren und älteren MM-Patienten, deren Mono- oder in Kombinationstherapien, Erstlinien-, Rezidiv- und Erhaltungstherapien gezeigt und diskutiert. Des weiteren wurde das Vorgehen der Universitätsklinik Freiburg bei der Behandlung von MM-Patienten vorgestellt (Abb. 2).
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Prof. Dr. J. Finke (Freiburg) berichtete über die Erfahrungen im Einsatz der allogenen (allo)-Tx bei MM-Patienten, welche von dem sog. Graft-versus-MM-Effekt, beispielhaft durch die Wirkung von Donor-Lymphozyten gezeigt, profitieren können. Heute ist es möglich, die Intensität der Konditionierung deutlich zu reduzieren, so dass weniger Standard- bzw. Hochdosis-Konditionierungen, sondern so genannte Therapie-reduzierte Konditionierungen gerade bei älteren und/oder komorbiden Patienten verwendet werden. Optimal erscheint die frühe auto-, gefolgt von einer allo-Tx beim MM. Offene Fragen sind, ob die allo-Tx bei Risiko-Patienten durchgeführt werden sollte, welches die günstigste Erhaltungstherapie darstellt, und welche Langzeitresultate erreicht werden.

Prof. Dr. H. Veelken (Freiburg) präsentierte die Ergebnisse der Idiotyp Vakzinierung und anderer Immuntherapien beim MM anhand bestehender muriner Modelle und weltweit durchgeführter sowie eigener Studien. Nach Durchführung dieser aktiven Immuntherapie scheinen zwar Myelom-spezifische Immunantworten induzierbar, allerdings muss die klinische Effizienz noch bewiesen werden, so dass diskussionswürdig ist, ob dieses a) die richtige Indikation darstellt, b) das MM das günstigste Modell ist, c) die Myelomzellen durch ihr Mikroenvironment geschützt sind, und d) eine homeostatische T-Zell-Expansion oder e) Verwendung eines gesunden Donorimmunsystem nach allo-Tx für zukünftige aktive Immuntherapien noch vielversprechender verwendet werden können.

PD Dr. R. Bargou, (Würzburg) berichtete über Signalwege beim MM. Deren Kenntnis soll über die Identifizierung der molekularen Zielstrukturen zur Entwicklung neuer Therapieansätze führen. Hier wurde besonders der IL-6/STAT3 und der RAS-MAP-Kinase Signalweg erwähnt, deren kombinierte Inhibition Apoptose von MM Zellen auslöst. Auch das Hitzeschockprotein HSP-90 scheint eine zentrale Rolle beim Überleben der MM- Zellen zu spielen und seine Blockierung ein interessante Therapieoption. Schließlich könnte die Aktivierung des p53 Signalwegs in die Therapie integriert werden.

Prof. Dr. H. Goldschmidt (Heidelberg) referierte über die Ergebnisse mit Thal beim MM. Aus einer Metaanalyse (42 Therapiestudien, n=1674 Patienten) ermittelt scheint mit geringeren Thal-Dosen (als initial verwendet) ein Ansprechen (CR+PR) von 30% in einer medianen Zeit von 2 Monaten erreichbar. Daten der eigenen Studie (GMMG/Hovon) ergaben günstigere Ansprechraten mit der Thal-haltigen Therapiekombination vor Hochdosistherapie, allerdings vergleichbare Ergebnisse nach auto-Tx, so dass der Effekt der auto-Tx – zumindest nach bestehendem follow-up – der größere zu sein scheint. Insgesamt demonstrierte Prof. Goldschmidt, dass a) Thal eine effektive Substanz darstellt, b) höhere Ansprechraten in Therapiekombinationen erreicht werden, c) die optimale Dosis noch nicht geklärt ist, d) durch die Erhaltungstherapie ein höheres ereignisfreies Überleben erreicht wird, e) keine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch Thal in Induktionstherapien bisher gezeigt wurde und f) andere Kombinationstherapien mit neueren Substanzen und Thal momentan in Studien untersucht werden.

Prof. Dr. H. Einsele (Würzburg) zeigte die Ergebnisse mit Lenalidomid, welches als so genanntes Thal-Analogon ein potenterer Immunmodulator als Thal mit geringeren Nebenwirkungen ist (weniger oder keine Obstipation, Neuropathie, Sedierung und Teratogenität; allerdings höhere Hämatotoxizität als Thal) sowie Myelomzellen in vivo und vitro sensibilisiert, in Apoptose zu gehen und eine Wachstumshemmung, vermehrt durch den Zusatz von Dexamthason, induziert. Phase I-III Studien haben die Effektivität bei refraktären und relabierten MM, wie in der Erstlinientherapie gezeigt, so dass Kombinationsstudien der DSMM und weltweit durchgeführt werden. Erste Ergebnisse zeigen hohe Ansprechraten auch z.B. bei Patienten mit Bortezomib-refraktärem MM.

Dr. M. Kropff (Münster) erläuterte die Wirkungsweise der Proteasominhibition und klinischen Daten der Bortezomib-Gabe. Bortezomib hat dabei seine Monoaktivität besonders an MM-Zellen in Phase I/II Studien (Ansprechen ca. 35%) und Überlegenheit gegenüber Dexamethason in der so genannten APEX-Studie (Phase III) gezeigt, sowie günstige Ansprechraten in Kombinationstherapien (z.B. mit Alkylantien), in Rezidiv- und Induktionstherapien. Dabei wurden bei der von Dr. Kropff initiierten Studie durch die Kombinationstherapie mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason bei 50 rezidivierten und refraktären MM ein Ansprechen (CR+PR) von 82% und ein medianes Überleben von 12 Monaten eindrucksvoll demonstriert.

Prof. Dr. H. Ludwig (Wien) verwies auf die Relevanz vieler möglicher und förderlicher Supportivmaßnahmen, wie das Erkennen und die Behandlung schwerer Infektionen, der Durchführung einer effizienten Schmerztherapie, von Impfungen (Influenza, Pneumokokken, Haemophilus), Gabe von Bisphosphonaten, Transfusionen und ggf. Wachstumsfaktoren.

Schlussbetrachtung
Zusammenfassend lieferte der Kongress einen umfassenden Überblick zur Geschichte, der verbesserten Diagnostik, den neuen Erkenntnissen zur Pathogenese und den zunehmenden therapeutischen Möglichkeiten beim MM, die insbesondere auch die biologischen Eigenschaften dieser Erkrankung berücksichtigen. Zur weiteren Vertiefung sei auf die Spezialausgabe des European Journal of Cancer '160 years of MM: progress and challenges' verwiesen, die im Juli 2006 erscheinen wird.3

Quelle: Referenzen
1. Müller AM, Ihorst G, Mertelsmann R, Engelhardt M. Epidemiology of non-Hodgkin's lymphoma (NHL): trends, geographic distribution, and etiology. Ann Hematol. 2005; 84: 1-12.
2. Arbeitsgemeinschaft für Sozialforschung (AFS), Hamburg; Deutsche Leukämie- und Lymphom-Hilfe (DLH), Bonn; Janssen-Cilag GmbH, Neuss: Plasmozytom/Multiples Myelom - Auswertung einer Patientenbefragung, Januar 2005.
3. Engelhardt M, Mertelsmann R (guest editors). Special edition MM: 160 years of MM: progress and challenges; guest/invited editors. Eur J Can 2006 (in press).


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