Freitag, 27. November 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Medical Cloud CAR T
 
JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

14. November 2020 mRCC: Avelumab in Kombination mit Axitinib optimal steuern

Kombinationen aus Checkpoint-Inhibitoren (CPIs) und Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wie dem CPI Avelumab (Bavencio) plus dem TKI Axitinib stellen heute einen Standard in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (mRCC) dar. Ein neu konzipierter Therapiemanagement-Leitfaden für medizinisches Fachpersonal gibt wichtige Hilfestellungen für den Einsatz der Kombination in der Versorgungsroutine.
Die Behandlungsoptionen beim mRCC haben sich erheblich weiterentwickelt. Nach Tyrokinase-Inhibitoren (TKI) mit antiangiogener Potenz, die die Therapielandschaft lange bestimmten, fanden vor einigen Jahren Checkpoint-Inhibitoren (CPI) Eingang in das Behandlungsspektrum. Die Kombination beider Wirkprinzipien – Checkpoint- und Tyrosinkinase-Inhibition – führte zu einem Paradigmenwechsel in der Therapie des mRCC. Das gute Ansprechen durch einen TKI (1) wurde mit der verbesserten Aussicht auf ein Langzeitüberleben unter einem CPI (2) in Einklang gebracht. Die Zulassung der Kombination aus Avelumab und Axitinib Ende 2019 vereint somit die Vorteile beider Wirkprinzipien. Der PD-L1-Inhibitor Avelumab, seit 2017 bereits als Monotherapie zur Behandlung des metastasierten Merkelzellkarzinoms zugelassen, hebt die hemmende Wirkung von PD-L1 gegenüber Immunzellen auf, sodass eine T-Zellantwort gegen maligne Zellen wieder möglich wird (3). Axitinib ist ein potenter, selektiver Anti-VEGFR-TKI (4).

Gute Effektivität bei handhabbarer Toxizität

In der Phase-III-Zulassungsstudie JAVELIN Renal 101 stellte die Kombination Avelumab plus Axitinib bei therapienaiven mRCC-Patienten aller Risikogruppen (n=886) ihre Effektivität bei handhabbarer Sicherheit im Vergleich zum früheren Therapiestandard Sunitinib unter Beweis. Das progressionsfreie Überleben (PFS) verlängerte sich signifikant um 5,3 Monate gegenüber Sunitinib (13,3 vs. 8 Monate; HR=0,69; 95%-KI: 0,57-0,83; p<0,0001), was einem um 31% reduzierten Progressionsrisiko entsprach (3, 5). Die objektive Ansprechrate (ORR) wurde gegenüber Sunitinib fast verdoppelt (52,5% vs. 27,3%) (3).
 
Die Sicherheit erwies sich als handhabbar und entsprach dem, was von einer Checkpoint- und VEGFR-Inhibition zu erwarten ist. Neue Toxizitäten wurden nicht dokumentiert. Häufige Nebenwirkungen waren Diarrhoe (62,8%), Hypertonie (49,3%) und Fatigue (42,9%) (3). Therapieabbrüche waren im Kombinationsarm seltener als unter dem alleinigen TKI Sunitinib (3,5% vs. 8%) (5). Nur 11% der Patienten im Kombinationsarm benötigten wegen immunvermittelter Nebenwirkungen eine hochdosierte Kortikosteroid-Therapie (6).

Optimiertes Therapiemanagement

Ein neuer Therapiemanagement-Leitfaden von Merck (Abb. 1) wurde erstellt, um medizinisches Fachpersonal beim Einsatz von Avelumab plus Axitinib bei Patienten mit mRCC im klinischen Alltag zu unterstützen. Ziel ist es, das Therapiemanagement so zu optimieren, dass für die Patienten die bestmögliche Balance zwischen guter Wirksamkeit und akzeptabler Verträglichkeit erreicht wird.
 
Abb. 1: Der neue Therapiemanagement-Leitfaden zur Anwendung von Avelumab in Kombination mit Axitinib in der Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (mRCC).
Therapiemanagement-Leitfaden

 
Entsprechend der Fachinformation wird die Behandlung mit folgender Dosierung gestartet: Avelumab 800 mg i.v. alle 2 Wochen über 60 Minuten verabreicht sowie Axitinib 5 mg oral, 2x täglich (3). Den ersten 4 Avelumab-Infusionen ist eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum und Paracetamol vorzuschalten (3). Die Behandlung mit Avelumab in Kombination mit Axitinib wird fortgesetzt, bis die Erkrankung fortschreitet oder inakzeptable Toxizität auftritt. Je nach individueller Verträglichkeit kann die Axitinib-Dosis gemäß Fachinformation im Laufe der Behandlung erhöht oder reduziert werden, z.B. von 5 mg auf 3 mg 2x täglich (4). Dosismodifikationen von Avelumab im Verlauf der Behandlung werden nicht empfohlen; falls Nebenwirkungen auftreten, kann das Aufschieben der Avelumab-Therapie, bzw. Absetzen, erforderlich sein. Kortikosteroide sollten bei immunvermittelten Nebenwirkungen in Abhängigkeit von der Erkrankung und dem Grad der Ereignisse in Betracht gezogen werden (3). Erfahrungsgemäß werden hochdosierte Kortikosteroide aber nur recht selten benötigt. In JAVELIN Renal 101 brauchte nur etwa jeder zehnte Patient hochdosierte Kortikosteroide (6) – deutlich weniger als unter anderen Erstlinienkombinationen beim RCC (7).

TKI- und CPI-assoziierte Nebenwirkungen

Wie unter allen CPIs und TKIs können unter Avelumab plus Axitinib in nahezu allen Organsystemen unerwünschte Effekte auftreten – verursacht durch den CPI oder den TKI. Je nach Art, Lokalisation und Schwere der Nebenwirkung empfiehlt der Leitfaden unterschiedliche Maßnahmen (8) – hier für einige beispielhafte Nebenwirkungen aufgeführt (detaillierte Angaben zu Nebenwirkungen sind der Fachinformation zu entnehmen):
 
Bei Diarrhoe vom Grad 3 bis 4 oder Vorliegen alarmierender Anzeichen sollte die Therapie mit beiden Arzneimitteln (Avelumab und Axitinib) unterbrochen werden, unverzüglich Maßnahmen ergriffen und/oder der Patient sofort an einen Facharzt oder ins Krankenhaus überwiesen werden. Tritt eine Verbesserung der Diarrhoe vom Grad 3 auf, sollte die Wiederaufnahme der Therapie mit Axitinib und anschließend Avelumab erwogen werden. Bei Verbesserung der Diarrhoe des Grades 4 sollte Avelumab entgültig abgesetzt werden und eine TKI-Monotherapie in Betracht gezogen werden. 
 
Bei einer Diarrhoe vom Grad 2 sollte die Therapie mit Axitinib für 24-48 Stunden unterbrochen und weiterhin mit Avelumab behandelt werden. Verbessert sich der Zustand des Patienten, sollte ein intermittierendes Therapieschema und/oder Dosisreduktion für Axitinib in Betracht gezogen werden. Gibt es keine Verbesserung, sollte Avelumab unterbrochen und eine Kortikosteroid-Therapie begonnen werden. Bei Verbesserung sollte die Wiederaufnahme von Axitinib gefolgt von einer erneuten Avelumab-Therapie folgen.
 
Bei einer Diarrhoe vom Grad 1 sollte die Therapie mit beiden Arzneimitteln fortgesetzt und überwacht werden. Findet keine Verbesserung statt, folgt man dem Therapiemanagement der Diarrhoe vom Grad 2 (9).
 
Bei ausgeprägter Fatigue vom Grad 3 und 4 oder bei plötzlich auftretender oder schneller Verschlechterung sollte die Therapie mit beiden Arzneimitteln (Avelumab und Axitinib) unterbrochen werden sowie endokrinologische Werte (TSH, freies T3 und T4, Cortisol, Gesamt-Testosteron oder Oestradiol) überprüft werden. Sind die Werte außerhalb der Norm, wird die Therapie fortgesetzt und eine Hormonersatztherapie gestartet. Befinden sich die Werte im Normbereich, aber es findet keine Verbesserung des Gesundheitszustandes statt, müssen andere reversible Ursachen gefunden werden und eine krebsbedingte Fatigue ebenfalls in Betacht gezogen werden. Ist eine Verbesserung ersichtlich, sollte ein intermittierendes Therapieschema und/oder Dosisreduktion für Axitinib in Betracht gezogen werden (9).
 
Tritt unter der Kombination Bluthochdruck auf, sollte eine antihypertensive Therapie eingeleitet werden. Bei therapierefraktärer Hypertonie wird die Reduktion der Axitinib-Dosis empfohlen (z.B. auf 2x 3 mg/d). Bei schwerer Hypertonie sollte Axitinib vorübergehend abgesetzt werden; nach Blutdrucknormalisierung kann mit geringerer Dosis neu gestartet werden.
 
Bei immunbedingter Hepatotoxizität (ALT-, AST- oder Gesamtbilirubin-Anstieg), sollte der CPI im Falle von Grad-2-Ereignissen ausgesetzt werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen ist; bei Ereignissen ab Grad 3 wird ein dauerhaftes Absetzen empfohlen (3). Eine Kortikosteroid-Therapie sollte bei Ereignissen ab Grad 2 in Betracht gezogen werden. Den neuen Therapiemanagement-Leitfaden erhalten Sie gerne von Ihrem Merck-Ansprechpartner.
 

Mit freundlicher Unterstützung von Merck, Darmstadt

Dr. rer. nat. Claudia Schöllmann

Literatur:

(1) Akaza H et al. Expert Opin Pharmacother 2014;15(2):283-97.
(2) Motzer RJ et al. N Engl J Med 2015;373:1803-13.
(3) Fachinformation Bavencio®, aktueller Stand.
(4) Fachinformation Inlyta®, aktueller Stand.
(5) European Medicines Agency. Assessment Report Bavencio. Verfügbar unter https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/bavencio-h-c-004338-ii-0009-g-epar-assessment-report-variation_en.pdf, letzter Aufruf: 05.10.2020.
(6) Motzer RJ et al. N Engl J Med 2019;380:1103-15 & Supplementary Material.
(7) https://www.aio-portal.de/tl_files/aio/Arbeitsgruppen/Nierenzellkarzinom/Statement%20der%20IAG-N_%2023.04.2020.pdf, letzter Aufruf: 05.10.2020.
(8) Therapiemanagement-Leitfaden für Medizinisches Fachpersonal. Empfehlungen zur Anwendung und zum Management von Bavencio® (Avelumab) in Kombination mit Axitinib in der Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC). Stand Juli 2020.
(9) Grünwald V et al. Br J Cancer 2020;123(6): 898-904.
 
 
▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.
Bezeichnung: Bavencio® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff: Avelumab. Pharm. Unternehmer: Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Niederlande, Vertrieb in Deutschland: Merck Serono GmbH, Alsfelder Straße 17, 64289 Darmstadt
Zusammensetzung: Jeder Milliliter Konzentrat enthält 20 mg Avelumab. Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält 200 mg Avelumab. Sonstige Bestandteile: Mannitol, Essigsäure 99 %, Polysorbat 20, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Bavencio® wird als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (MCC) angewendet. Bavencio in Kombination mit Axitinib wird als Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) angewendet. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile. Nebenwirkungen: Nebenwirkungen nach Häufigkeit (sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10; gelegentlich: ≥ 1/1.000 bis < 1/100; selten: ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000; sehr selten: < 1/10.000, nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): MCC: Nebenwirkungen bei Avelumab in der Monotherapie: Sehr häufig: Anämie, Verminderter Appetit, Husten, Dyspnoe, Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Rückenschmerzen, Arthralgie, Ermüdung, Fieber, peripheres Ödem, Gewicht erniedrigt, Infusionsbedingte Reaktion. Häufig: Lymphopenie, Hypothyreose, Kopfschmerzen, Schwindel, periphere Neuropathie, Hypertonie, Hypotonie, Pneumonitis, Mundtrockenheit, Ausschlag, Pruritus, makulo-papulöser Ausschlag, trockene Haut, Myalgie, Asthenie, Schüttelfrost, Influenza-ähnliche Erkrankung, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Amylase erhöht, Lipase erhöht, Kreatinin im Blut erhöht. Gelegentlich: Thrombozytopenie, Eosinophilie, Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktische Überempfindlichkeitsreaktion, Typ-1-Überempfindlichkeit, Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Autoimmunthyreoiditis, akute Nebennierenrindeninsuffizienz, Autoimmunhypothyreose, Hypopituitarismus, Diabetes mellitus, Diabetes mellitus Typ 1, Guillain-Barré-Syndrom, Uveitis, Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, Flush, Kolitis, Autoimmunkolitis, Enterokolitis, Ileus, Autoimmunhepatitis, akutes Leberversagen, Leberversagen, Hepatitis, Ausschlag mit Juckreiz, Erythem, generalisierter Ausschlag, Psoriasis, erythematöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Pemphigoid, generalisierter Pruritus, Ekzem, Dermatitis, Myositis, Tubulointerstitielle Nephritis, Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom, Alaninaminotransferase (ALT) erhöht, Aspartataminotransferase (AST) erhöht, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Transaminasen erhöht. Selten: Myokarditis, Pankreatitis. RCC: Nebenwirkungen bei Avelumab in Kombination mit Axitinib: Sehr häufig: Hypothyreose, Verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Schwindel, Hypertonie, Dysphonie, Husten, Dyspnoe, Diarrhö, Übelkeit, Obstipation, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Ausschlag, Pruritus, Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie, Ermüdung, Schüttelfrost, Asthenie, Fieber, Gewicht erniedrigt, Alaninaminotransferase (ALT) erhöht, Aspartataminotransferase (AST) erhöht, Infusionsbedingte Reaktion. Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Überempfindlichkeit, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Thyreoiditis, Hyperglykämie, Periphere Neuropathie, Hypotonie, Flush, Pneumonitis, Mundtrockenheit, Kolitis, Anomale Leberfunktion, Ausschlag mit Juckreiz, makulo-papulöser Ausschlag, generalisierter Pruritus, akneiforme Dermatitis, Erythem, makulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag, erythematöser Ausschlag, Dermatitis, Ekzem, generalisierter Ausschlag, Akute Nierenschädigung, Peripheres Ödem, Influenza-ähnliche Erkrankung, Kreatinin im Blut erhöht, Amylase erhöht, Lipase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Thyreotropin im Blut erniedrigt, Transaminasen erhöht. Gelegentlich: Pustulöser Ausschlag, Lymphopenie, Eosinophilie, Autoimmunthyreoiditis, Hypophysitis, Diabetes mellitus, Diabetes mellitus Typ 1, Myokarditis, Autoimmunkolitis, Autoimmunpankreatitis, Enterokolitis, Ileus, nekrotisierende Pankreatitis, Hepatitis, Lebertoxizität, immunvermittelte Hepatitis, Lebererkrankung, Medikamentenausschlag, Erythema multiforme, Psoriasis, Leberfunktionstest erhöht, Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom. Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der Fachinformation. Warnhinweis: Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Verschreibungspflichtig. Version 04. Fachinformation, Stand September 2020.


Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"mRCC: Avelumab in Kombination mit Axitinib optimal steuern"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ESMO Virtual Congress 2020
  • Fortgeschrittenes Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-Inhibition: Vielversprechende Antitumoraktivität mit Pembrolizumab + Lenvatinib
  • Pembrolizumab + Lenvatinib: Vielversprechende Ansprechraten bei vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren
  • HNSCC: Pembrolizumab als Monotherapie und als Partner einer Platin-basierten Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie
  • Ösophaguskarzinom: Relevante OS- und PFS-Verlängerung durch Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie bestätigen deutliche Überlegenheit für Pembrolizumab mono vs. Chemotherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression
  • Neuer Anti-ILT4-Antikörper zeigt in Kombination mit Pembrolizumab erste vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenen Tumoren
  • Adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verlängert auch das fernmetastasenfreie Überleben bei komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III
  • HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen
  • Neuer Checkpoint-Inhibitor: Vielversprechende erste Studiendaten für Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab in Kombination mit Pembrolizumab