Dienstag, 24. November 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Revlimid
Revlimid
 
JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. November 2019
Seite 4/5

Anzeige:
Polivy


Mikrosatelliteninstabilität, Mismatch-Repair-Status und Tumormutationslast
 
Mikrosatelliteninstabilität (MSI-high) im PDAC ist mit einer Häufigkeit von etwa 1% sehr selten. Die Diagnostik kann mittels Immunhistochemie für MSH1, PMS2, MLH1 und MSH6, PCR für betroffene Genloci oder Next Generation Sequencing (NGS) erfolgen (54).
 
Le et al. konnten anhand von 8 PDAC-Patienten mit defizientem Mismatch-Repair (MMR)-Status mittels Blockade des Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1)-Signalwegs bemerkenswerte Ansprechraten zeigen. So waren nach 20 Wochen 2 Patienten tumorfrei, 3 Patienten zeigten ein Tumoransprechen und ein Patient hatte eine stabile Erkrankung (SD). Nach einem medianen Follow-up von 12,5 Monaten ließen sich medianes PFS und medianes OS nicht bestimmen (55, 56). Daher wurde Pembrolizumab in den USA bei Tumorerkrankungen mit Nachweis einer MSI-high oder eines defizienten MMR-Status unabhängig von der Tumorentität zugelassen (57). In Deutschland ist bisher nur eine Off-label-Behandlung möglich.
 
Ein weiterer derzeit viel diskutierter Biomarker ist eine über NGS ermittelbare hohe Tumormutationslast (tumor mutational burden, TMB), die bei einigen Tumorentitäten mit einem Ansprechen auf eine Immuntherapie assoziiert ist. Eine hohe TMB im PDAC ist selten (etwa 1%) und eignet sich bisher nicht zur Therapiestratifizierung beim PDAC (58).
 

Immuntherapie
 
Immuntherapeutische Ansätze z.B. mit Checkpoint-Inhibitoren zeigen bei einigen Tumorentitäten beeindruckende Ergebnisse. Beim PDAC konnte bisher in Studien mit einem CTLA-4- (59) oder einem PD-1-Inhibitor (58) keine Verbesserung der Überlebenszeiten gezeigt werden. Auch die kombinierte Gabe des PD-L1-Inhibitors Durvalumab mit oder ohne den CTLA-4-Inhibitor Tremelimumab zeigte keine Überlebenszeitverlängerung (60). Folgende Faktoren spielen möglicherweise für das bisherige Nicht-Ansprechen auf immuntherapeutische Ansätze eine wichtige Rolle: eine niedrige Frequenz an Neo-Epitopen und dadurch bedingt eine fehlende T-Zell-Aktivierung, eine niedrige T-Zell-Infiltration und die Präsenz immunsuppressiver Zellpopulationen wie tumorassoziierte Makrophagen (TAM) und Fibroblasten (CAF), deren Differenzierung im Tumormicroenvironment stattfindet und die sowohl eine pro- als auch eine antitumorale Wirkung aufweisen können. Aktuell wird die Modulation dieser Makrophagen mithilfe verschiedener Zielstrukturen in Kombination mit Immuntherapien untersucht.
 
Eine mögliche Zielstruktur ist der auf Makrophagen exprimierte Rezeptor CSF1R, welcher zu einer Verstärkung der antitumoralen Immunität führt. In einer Phase-I-Studie erzielte die Kombination aus dem PD-1-Inhibitor Nivolumab und dem colony-stimulating factor 1 receptor (CSF1R)-Inhibitor Cabiralizumab in einer multipel vorbehandelten Patientengruppe eine Ansprechrate von 13% (NCT02526017). Eine entsprechende Phase-II-Studie dieser beiden Wirkstoffe in Kombination mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel oder FOLFIRINOX rekrutiert aktuell (61); eine weitere Phase-II-Studie mit Gemcitabin steht vor der Rekrutierung (NCT03697564).
 
Ein weiteres Beispiel ist eine Pilotstudie mit 21 Patienten mit fortgeschrittenen PDAC, in der die Kombination aus Gemcitabin mit dem CD40-Agonist Selicrelumab (zuvor RO7009789, CP-870,893) untersucht wurde. Mit dieser Kombination zeigte sich bei insgesamt guter Verträglichkeit bei 4 Patienten ein Therapieansprechen und bei 11 Patienten eine SD. Als Wirkmechanismus liegt die CD40-Aktivierung und dadurch vermittelte antitumorale Makrophagen-Aktivierung und -Infiltration zugrunde (62, 63). Darüber hinaus wird Selicrelumab in Kombination mit Atezolizumab bei unterschiedlichen soliden Tumoren untersucht; die Ergebnisse dieser Studie stehen aus (NCT02304393). In einer weiteren Phase-Ib/II-Studie wurde der Anti-CD40-Antikörper APX005M in Kombination mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel mit und ohne Nivolumab untersucht. Hierbei zeigten 58% der Patienten ein Therapieansprechen sowie weitere 33% eine SD (64).
 
Einen anderen immuntherapeutischen Ansatz verfolgte die ECLIPSE-Studie. Hier wurde eine immuntherapeutische Kombination aus Cyclophosphamid (Cy)/granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-secreting allogeneic pancreatic tumor cells (GVAX) und CRS-207 (lebende, attenuierte Listeria monocytogenes, die Mesothelin exprimieren) eingesetzt. Idee dieser Therapie war es, mittels GVAX die regulatorischen T-Zellen zu inhibieren und T-Zellen gegen Mesothelin-spezifische Tumorantigene zu aktivieren. CRS-207 sollte diese Wirkung synergistisch verstärken. Obwohl sich die frühen Daten als vielversprechend erwiesen, zeigte sich gegenüber der Kontrollgruppe keine Verbesserung der Überlebensraten (65).
 
Ein weiterer Ansatz, die Makrophagen-Polarisierung zu beeinflussen, ist es, über den CCR2-Antagonisten PF-04136309 das Chemokin CCL2, welches CCR2-positive Monozyten aus dem Knochenmark zum Pankreas rekrutiert, zu inhibieren. Diese Monozyten werden dort zu immunsuppressiven TAM. In einer Phase-Ib-Studie wurde der CCR2-Antagonist in Kombination mit FOLFIRINOX untersucht. Es zeigte sich keine erhöhte Toxizität, jedoch hatten von 33 Patienten 16 Patienten ein Therapieansprechen und 16 Patienten eine SD, was einer Ansprechrate von 97% entspricht. Für Aussagen zu Überlebenszeiten fehlen jedoch größere Studien mit adäquater Kontrollgruppe (66). Die Kombination aus CCR2-Antagonist mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel erwies sich als v.a. pulmonal toxisch und ohne Zusatznutzen (67).
 
Ein interessantes Plattform-Konzept für multiple kombinierte Immunansätze wird in der aktuell rekrutierenden WO39608 (MORPHEUS)-Studie im Umbrella-Design untersucht, in der verschiedene Immunkombinationen zum Teil auch in Kombination mit Chemotherapie gegenüber einem standard-of-care-Arm verglichen werden. Als Rückgrat dient hier der PD-1-Inhibitor Atezolizumab (NCT03193190) (68, 69).
 
 
Lesen Sie dazu auch:
 
„Differentialdiagnostik bei Peritonealkarzinose“
unter www.med4u.org/15977
„Pankreaskarzinom – Diagnostik und Intervention“
unter www.med4u.org/15978
„Chirurgische Therapie des Pankreaskarzinoms – Grenzen fallen“
unter www.med4u.org/15979
 

 

Anzeige:
Tecentriq HCC
Tecentriq HCC
 

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Moderne Präzisionsmedizin als Therapiegrundlage beim PDAC"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ESMO Virtual Congress 2020
  • Fortgeschrittenes Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-Inhibition: Vielversprechende Antitumoraktivität mit Pembrolizumab + Lenvatinib
  • Pembrolizumab + Lenvatinib: Vielversprechende Ansprechraten bei vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren
  • HNSCC: Pembrolizumab als Monotherapie und als Partner einer Platin-basierten Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie
  • Ösophaguskarzinom: Relevante OS- und PFS-Verlängerung durch Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie bestätigen deutliche Überlegenheit für Pembrolizumab mono vs. Chemotherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression
  • Neuer Anti-ILT4-Antikörper zeigt in Kombination mit Pembrolizumab erste vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenen Tumoren
  • Adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verlängert auch das fernmetastasenfreie Überleben bei komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III
  • HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen
  • Neuer Checkpoint-Inhibitor: Vielversprechende erste Studiendaten für Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab in Kombination mit Pembrolizumab