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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
13. März 2012

Malignes Melanom: Europaweite Zulassung für Vemurafenib

DKK 2012
Europaweit zur Monotherapie des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAF-V600-Mutation zugelassen wurde nun der BRAF-Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf®). Vemurafenib hat eine Ansprechrate von knapp 50% gegenüber 5,5% bei Dacarbazin und verlängert das progressionsfreie Überleben signifikant von 1,6 auf 5,3 Monate. Die Testung auf BRAF-V600 wird gleichzeitig neuer Diagnosestandard.
Studienleiter Prof. Axel Hauschild, Kiel, stellte die Zulassungsstudie BRIM-3 [1] mit 675 nicht vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom im Stadium IIIC/IV und einer BRAF-V600-Mutation vor. Nach sechs Monaten Monotherapie mit Vemurafenib (2x täglich 960 mg oral) lebten in der BRAF-Inhibitor-Gruppe noch 84% der Patienten verglichen mit 64% in der Dacarbazin-Gruppe (1.000 mg/m2 i.v. alle 3 Wochen). Die vorgeplante Zwischenanalyse zeigte ein um 63% niedrigeres Sterberisiko für Patienten, die Vemurafenib erhielten (HR=0,37, p<0,001) (Abb. 1).

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Abb. 1: Daten zum Gesamtüberleben aus einer Zwischenanalyse der BRIM-3-Studie [1].

Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug in der Post-hoc-Analyse 13,2 Monate unter Vemurafenib gegenüber 9,6 Monaten unter Chemotherapie (HR=0,62) [1]. Ein Überlebensvorteil wurde auch bei vorbehandelten Patienten in der Phase-II-Studie BRIM-2 nachgewiesen, deren Daten demnächst publiziert werden, so Hauschild.

Vemurafenib verlängerte signifikant das progressionsfreie Überleben (PFS) von median 1,6 auf 5,3 Monate, was einer relativen Risikoreduktion von 74% entspricht (HR=0,26; 95%-CI 0,20-0,33; p<0,001). Die Ansprechrate lag bei Patienten im Vemurafenib-Arm bei 48,4% gegenüber 5,5% im Chemotherapie-Arm (p<0,001).

„Man sieht bereits nach ein bis zwei Wochen, dass die Tumore schrumpfen. Die Metastasen werden kleiner, und Patienten, die zuvor tumorassoziierte Symptome hatten, werden praktisch beschwerdefrei“, betonte Hauschild. Häufigste Nebenwirkungen sind Hautläsionen (in 99% der Fälle gutartige Keratoakanthome, 1% Plattenepithelkarzinome), Hautausschlag, Gelenkschmerzen sowie Müdigkeit und Überempfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht. Die Abbruchquote betrug in beiden Armen 5%.

Beim fortgeschrittenen Melanom beobachtet man die BRAF-Mutation bei ca. 50% der Patienten, führte Dr. K. Peter Hirth, Berkeley, USA, aus. Neben der am häufigsten vorkommenden BRAF-Mutation gebe es auch weitere, z.B. NRAS- und cKIT-Mutationen, daher sei der Begriff „Malignes Melanom“ mittlerweile ein Überbegriff für Tumore unterschiedlicher Pathogenese. Vemurafenib ist ein oraler Serin-Threonin-Kinaseinhibitor (TKI), der selektiv die mutierte BRAF-V600-Kinase hemmt. Angesichts dieser neuen Therapieoption sollte ab sofort jeder Patient mit einem malignen Melanom zum Zeitpunkt der Diagnose reproduzierbar und schnell auf eine BRAF-V600-Mutation getestet werden. In den Zulassungsstudien erfolgte die Testung mit einem Real-Time-PCR-Test Cobas 4800 BRAF von Roche Diagnostics. Das cobas® BRAF Mutation kit ist das einzige klinisch validierte BRAF-Testverfahren, welches von der FDA zugelassen wurde und durch ein CE-IVD-Qualitätssiegel ausgezeichnet ist. In Deutschland gibt es bereits neun zertifizierte und validierte Testzentren, bei denen die BRAF-Mutationsanalyse qualitätsgesichert erfolgen kann, diese Zahl steige jeden Tag, bis eine weitgehend flächendeckende standardisierte Testung gegeben sei, schloss Hirth.

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Literatur:
1. Chapman P et al. N Engl J Med 2011; 364: 2507-2516

Zulassungspressekonferenz „Zelboraf®: Durchbruch in der Therapie des malignen Melanoms“, 23.02.2012, DKK 2012, Berlin; Veranstalter: Roche

Quelle:


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