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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

05. April 2012 mTOR-Inhibition auf Erfolgskurs

DKK 2012

Die Hemmung des mTOR-Signalweges hat in der Tumortherapie ganz neue Perspektiven eröffnet. PD Dr. Diana Lüftner, Berlin, stellte die Fortschritte vor, die inzwischen in der Tumorbehandlung mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus bei metastasierten pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET), beim metastasierten Nierenzellkarzinom und beim metastasierten Mammakarzinom erzielt werden konnten.
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mTOR agiert downstream von Wachstumsfaktoren und aktivierenden Signalwegen, fungiert als zentraler Regulator der Synthese wichtiger Tumorproteine und beeinflusst Proliferation, Migration und Angiogenese. Der mTOR-Inhibitor Everolimus (RAD001) bildet einen Komplex mit dem Protein mTOR und führt so zu einer Hemmung der Zytokin-vermittelten Signaltransduktion. Da mTOR eine zentrale Stelle einnimmt und der mTOR-Signalweg bei vielen Neoplasien durch genetische Veränderungen aktiviert ist, bietet sich mTOR als Target für die Therapie verschiedener Tumorerkrankungen an.

Pankreatische neuroendokrine Tumoren (pNET)

Bei progredienten metastasierten pNET verlängerte der mTOR-Inhibitor Everolimus in der plazebokontrollierten Phase-III-Studie RADIANT-3 im Vergleich zu Plazebo sig-nifikant das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) um mehr als das Doppelte – jeweils in Kombination mit Best Supportive Care (11,0 vs. 4,6 Monate; p<0,0001). Das Risiko der Tumorprogression wurde signifikant um 65% gesenkt (HR=0,35; 95%-KI 0,27-0,45; p<0,0001). Nach 18 Monaten sind unter Everolimus noch 34% der Patienten progressionsfrei im Vergleich zu 9% unter Plazebo. Unter dem mTOR-Inhibitor zeigte sich für das mediane PFS kein signifikanter Unterschied bezüglich einer Vorbehandlung mit (7,8 Monate) vs. ohne vorherige Chemotherapie (6,0 Monate). Die Verträglichkeit von Everolimus war gut, das Nebenwirkungsprofil entsprach dem in früheren Studien. An dieser größten jemals bei pNET durchgeführten Untersuchung nahmen 410 Patienten mit histologisch gesicherten fortgeschrittenen pankreatischen NET und einem Progress innerhalb der vorangegangenen 12 Monate teil.

Die aktuellen europäischen Leitlinien sprechen sich bei progredienten metastasierten pNET nach Versagen der Chemotherapie, oder wenn diese nicht vertragen wird, für Everolimus oder Sunitinib aus. Als Ausnahme empfehlen die Guidelines eine Erstlinientherapie mit Everolimus bei metastasierten Insulinomen des Pankreas mit niedrigem Proliferationsgrad.

Metastasiertes Nierenzellkarzinom: Sequenz TKI – mTOR-Inhibitor – TKI vielversprechend

Für die Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms sind zur Zeit zwei mTOR-Hemmer – Everolimus und Temsirolimus – zugelassen. Von der EUO-Expertengruppe 2010 wird Temsirolimus für die Erstlinien-Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und schlechter Prognose empfohlen, Everolimus gilt als Standard für die Zweitlinien-Therapie nach Versagen eines VEGF-TKI. In der randomisierten Phase-III-Studie RECORD-1 hatten die Patienten nach Versagen der Firstline-Therapie mit Sunitinib oder Sorafenib einen klinischen Nutzen von der Secondline-Therapie mit Everolimus. Everolimus war zudem wirksamer, wenn es bereits nach einem statt nach zwei TKI eingesetzt wurde. Laut Lüftner kann der Wechsel von TKI auf die mTOR-Inhibition auch dazu beitragen, Resistenzen zu überwinden. Kumulative Toxizitäten werden vermieden, und eine erneute Gabe eines TKI ist möglich. Mit 40,5 Monaten Gesamtüberleben ist die Therapiesequenz TKI – mTOR-Inhibitor – TKI vielversprechend, sagte Lüftner.

Everolimus – ein neuer Standard in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms?

In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie BOLERO-2 verlängerte die Kombination aus Everolimus und Exemestan das progressionsfreie Überleben von Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom, die auf nicht-steroidale Aromataseinhibitoren (Letrozol oder Anastrozol) nicht mehr ansprachen. Wie Lüftner berichtete, betrug das PFS unter der Kombination Everolimus und Exemestan 7,4 Monate im Vergleich zu 3,2 Monaten in der lokalen Auswertung (HR=0,44; p<0,0001) und 4,1 vs. 11,0 Monate in der zentralen Auswertung (HR=0,36; p<0,0001). Ein klinischer Nutzen wurde in allen Subgruppen beobachtet. Die Zeit, bis sich die Lebensqualität verschlechterte, war in beiden Studienarmen vergleichbar. Es waren keine unerwarteten Nebenwirkungen aufgetreten. Da es in sehr seltenen Fällen unter Everolimus zu einer nichtinfektiösen Pneumonitis kommen kann, empfahl Lüftner vor Therapiebeginn eine Lungenfunktionsprüfung, um einen Ausgangswert zu haben. Auch die Kombination von Everolimus und Tamoxifen ist vielversprechend. In einer Phase-II-Studie der französischen Studiengruppe GINECO an 111 postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, fortgeschrittenem Mammakarzinom und vorangegangener Aromatasehemmer-Therapie verlängerte sich durch die Hinzunahme von Everolimus das PFS von 4,5 auf 8,6 Monate (HR=0,53; p=0,0026).

Eine Phase-II-Studie von Baselga et al. prüfte bei 270 Frauen mit Hormonrezeptor-positivem frühen Mammakarzinom den neoadjuvanten Einsatz von Everolimus in Kombination mit Letrozol im Vergleich zu Letrozol plus Plazebo. Mit der Kombination konnte eine höhere Ansprechrate erzielt werden (68% vs. 59%; p=0,062) und ein größeres antiproliferatives Ansprechen (Reduktion Ki67: 57% vs. 30%; p<0,01).

as

Journalisten Wrap-up „mTOR als Target in der Onkologie“. 25.02.2012, DKK 2012, Berlin; Veranstalter: Novartis Pharma AG

Quelle:


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