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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

10. September 2010 mRCC: Sequenztherapie – Everolimus nach TKI-Versagen kann Tumor erneut sensibel für TKI machen

Für die Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms stehen heute bereits sechs Target-Substanzen zur Verfügung. Da die meisten Patienten nicht nur eine Firstline- oder Secondline-Therapie brauchen, sondern mehrere Therapielinien schon gängige Praxis sind, können und müssen alle Behandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft werden durch eine optimale Sequenztherapie, so der einhellige Konsens der Experten auf dem Novartis Oncology Journalisten Talk in Berlin. Neuere Untersuchungen zeigen, dass Resistenzen möglicherweise überwunden werden, wenn in der 2. Therapielinie nach einem TKI die mTOR-Inhibition angewendet wird, so dass in der 3. Therapielinie wieder ein TKI eingesetzt werden kann.
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Standard in der Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms sind heute der Multikinase-Inhibitor Sunitinib (Sutent®) sowie der Angiogenesehemmer Bevacizumab (Avastin®) in Kombination mit Interferon. In Bezug auf mRCC-Hochrisikopatienten stellt Temsirolimus (Torisel®) die in den Leitlinien empfohlene Therapie der Wahl dar. Weitere Bausteine der Sequenztherapie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom sind die Multikinase-Inhibitoren Sorafenib (Nexavar®) und Pazopanib (Votrient®). Everolimus (Afinitor®) ist der einzige oral verfügbare mTOR-Inhibitor. mTOR ist ein in jeder Körperzelle vorkommendes Schlüsselenzym, das Tumorzellwachstum, -teilung und -stoffwechsel sowie Tumor-Angiogenese reguliert, so PD Dr. Dirk Arnold, Halle.

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Mittlerweile werden vier unterschiedliche Arten der Resistenzbildung unter einer anti-angiogenen Therapie postuliert: der Tumor kann einen Perizytenwall errichten, so dass im Innern des Tumors die Angiogenese unbehelligt bleibt, oder er benutzt alternative pro-angiogene Signalwege über eine vermehrte FGF-, Angiopoetin- oder Ephrin-Bildung. Weitere Möglichkeiten sind das invasive Eindringen des Tumors in benachbartes Gewebe oder die Rekrutierung einer heterogenen Population von Bone marrow derived cells. Therapien mit ähnlichem Wirkmechanismus bergen immer das Risiko einer Kreuzresistenz. Auch bei Sunitinib und Sorafenib gebe es erste Hinweise darauf, so Arnold.

Neue Untersuchungen von Grünwald et al. [1] zeigen nun, dass die unter dem ersten TKI entwickelten Resistenzen möglicherweise überwunden werden können, indem man eine Therapie mit einem anderen Wirkmechanismus, der mTOR-Inhibition, anwendet: kommt es dann unter Everolimus zum Progress, kann wieder ein TKI eingesetzt und so möglicherweise erneut eine Stabilisierung der Erkrankung bewirkt werden, so Arnold.

„Die RECORD-1-Studie [2] hat gezeigt, dass Everolimus nach Progress unter TKIs im Vergleich zu Plazebo das mediane progressionsfreie Überleben signifikant auf mehr als das Doppelte (4,9 vs. 1,9 Monate) verlängert; das Risiko eines Progresses/Todes wird um 67% reduziert“, so PD Dr. Manfred Johannsen, Berlin. Das Nebenwirkungsspektrum ist günstiger als bei TKI, wobei das Augenmerk auf den Blutzuckerspiegel sowie die Gefahr einer Pneumonitis zu richten ist: Unter Everolimus kann es zum Anstieg des Blutzuckerspiegels kommen, der deswegen engmaschig überwacht und gegebenenfalls kurzfristig mit Insulin stabilisiert werden muss. Die Pneumonitis tritt bei 10-15% der Patienten auf. Eine Reduktion der Dosis oder eine kurze Therapiepause reichen meist aus, die Zeit zu überbrücken, bis die Pneumonitis abgeklungen ist, der Arzt kann zusätzlich ein Steroid verabreichen. Die Pneumonitis darf nicht als Progress fehlinterpretiert werden.

Die Sequenztherapie, so Dr. Friedrich Overkamp, Recklinghausen, abschließend, wird in der Therapie des RCC weiterhin das Modell der Zukunft sein. In den folgenden Jahren werden hoffentlich auch für das Nierenzellkarzinom molekulare Prognosefaktoren und Marker gefunden werden, die die Entscheidung für eine bestimmte Therapieabfolge bezüglich bestmöglicher Effektivität und Verträglichkeit individuell für den Patienten festlegen.
ab

1. Grünwald et al., ASCO-GU 2010, # 414
2. Motzer et al. The Lancet, Volume 372, Issue 9637, Pages 449 - 456, 9 August 2008

Novartis Oncology Journalisten Talk „Herausforderung im Praxisalltag: Welche ist die beste Therapiesequenz beim Nierenzellkarzinom?“, 29.4.2010, Berlin

Quelle:


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