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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

19. April 2018 mRCC: Cabozantinib verlängert progressionsfreies Überleben signifikant

CABOSUN-Studie bei nicht vorbehandelten Patienten

„In der zielgerichteten Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) hat sich mit der Einführung von Tyrosinkinasehemmern (TKI) viel getan: Besonders Patienten, die nach der IMDC-Risikostratifizierung zunächst keine gute Prognose haben, profitieren von Cabozantinib“, so PD Dr. Carsten Grüllich, Heidelberg. Der Multi-Target-TKI der dritten Generation hat in der randomisierten Phase-II-Studie CABOSUN bei nicht vorbehandelten mRCC-Patienten mit intermediärer/ungünstiger Prognose ein um 62% verbessertes progressionsfreies Überleben (PFS) gegenüber dem Erstgenerations-TKI Sunitinib gezeigt (1). Die Zulassung von Cabozantinib zur Erstlinientherapie für diese Prognosegruppe wird in Kürze erwartet.* In der internationalen EAU-Leitlinie wird Cabozantinib bereits für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen RCC bei intermediärer/ungünstiger Prognose empfohlen (2).
mRCC-Patienten mit einer intermediären/ungünstigen Prognose konnten durch die Behandlung mit Cabozantinib im Vergleich zu Sunitinib ein signifikant längeres PFS und ein um 52% reduziertes Mortalitäts- und Progressionsrisiko erreichen (8,6 vs. 5,3 Monate; HR=0,48; p=0,0008), so die auf dem ESMO 2017 vorgestellten „Independent review“-Daten der CABOSUN-Studie (1). Die signifikante PFS-Verlängerung zeigte sich in allen präspezifizierten Subgruppen, besonders profitierten Patienten mit zusätzlichen negativen Risikofaktoren wie Knochenmetastasen oder METAmplifikation (1).

Die Überaktivierung des METSignalweges korreliert aufgrund des aggressiveren Tumorwachstums und einer verstärkten Angiogenese mit einer schlechten Prognose. „Der Multi-TKI Cabozantinib hat gegenüber einem spezifischer wirkenden TKI Vorteile, denn Cabozantinib hemmt nicht nur die VEGF- und AXL-Rezeptor-Tyrosinkinasen, sondern kann durch die Inhibition der MET-Kinase auch einen bekannten VEGF-Resistenzmechanismus überwinden – was therapeutisch von großer Bedeutung ist“, sagte Dr. Grüllich.

Die objektive Ansprechrate (ORR) lag bei dieser mittleren/ungünstigen Prognosegruppe unter Cabozantinib mit 20% gegenüber 9% unter Sunitinib sogar mehr als doppelt so hoch. Die Krankheitskontrollrate (DCR) lag in der Cabozantinib-Gruppe bei 75% gegenüber 47% in der Sunitinib-Gruppe.

Für das Gesamtüberleben (OS) zeigte sich ein positiver Trend mit 30,3 Monaten gegenüber 21,8 Monaten unter Sunitinib, bei vergleichbarem Sicherheitsprofil (HR=0,80; 95%-KI: 0,50-1,26) (1). Das entspricht einer 20%igen Reduktion des Mortalitätsrisikos (keine Signifikanz). Auf Basis der signifikanten PFS-Verbesserung in CABOSUN (primärer Endpunkt) wird die Zulassung für Cabozantinib zur Erstlinientherapie dieser Prognosegruppe in den nächsten Wochen erwartet.


Erstlinientherapie: Leitlinien

Nationale wie internationale Leitlinien empfehlen bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC und günstiger Prognose in der Erstlinie Sunitinib oder Pazopanib. Sowohl S3-Leitlinie (3) wie ESMO-Guideline (Abb. 1) (4) führen bei günstigem Risiko Bevacizumab+Interferon a als weiteren Standard an.
 
Abb. 1: ESMO-Leitlinie zur Behandlung des fortgeschrittenen klarzelligen RCC (mod. nach (5)). *IMDC-Stratifizierung (International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium) mittels Score aus Karnofsky-PS, Zeit von Erstdiagnose bis zum Beginn der medikamentösen Therapie im Rezidiv < 1 Jahr, Hb-Wert, Kalzium-Wert, Neutrophilen- und Thrombozyten-Anzahl.
Abb. 1: ESMO-Leitlinie zur Behandlung des fortgeschrittenen klarzelligen RCC (mod. nach (5)).


Bei ungünstiger Prognose sind sich ESMO- und S3-Leitlinie einig, firstline den mTOR-Inhibitor Temsirolimus einzusetzen. Nur die aktuelle EAU-Leitlinie sieht für die Erstlinientherapie aller Prognosegruppen die noch nicht zugelassene duale Checkpoint-Inhibition (CI) mit Nivolumab+Ipilimumab vor. Für die mRCC-Patienten mit mittlerer/ungünstiger Prognose finden sich die duale CI und Cabozantinib als gleichwertige Empfehlung (2). Die EAU-Empfehlung für Nivolumab+Ipilimumab in der Erstlinie basiert auf den Daten der CheckMate-214-Studie: bei nicht vorbehandelten Patienten mit intermediärer/ungünstiger Prognose, deren Tumor PD-L1-positiv war, wurde ein medianes PFS von 22,8 Monaten vs. 5,9 Monaten unter Sunitinib gezeigt. PD-L1-negative Patienten profitierten nicht (PFS: 11,0 Monate vs. 10,4 Monate). Das OS wurde in dieser Prognosegruppe noch nicht erreicht (vs. 26,0 Monate unter Sunitinib). In der Gruppe mit günstiger Prognose war die ORR 29% vs. 52% unter Sunitinib, das mediane PFS betrug 15,3 Monate vs. 25,1 Mona-te; OS-Daten liegen für die günstige Prognosegruppe noch nicht vor (5).

Neben der EAU listet auch die NCCN-Guideline beim fortgeschrittenen RCC Cabozantinib für die Erstlinientherapie bei „poor- and intermediate risk groups“ als Kategorie 1 auf (6). „Die Ergebnisse der CABOSUN-Studie zeigen, dass Cabozantinib in der Erstlinientherapie von mRCC-Patienten mit mittlerer/ungünstiger Prognose auch gegenüber der Checkpointblockade mit Nivolumab+Ipilimumab eine valide Therapieoption ist“, schloss Dr. Grüllich.


Zweitlinientherapie: Neue NCCN- und EAU-Leitlinie

„In der Zweitlinientherapie des mRCC gab es bis 2015 keine nachgewiesenen OS-Vorteile“, sagte Dr. Philipp Ivanyi, Hannover. Dies änderte sich mit den positiven Ergebnissen dreier Studien: Die Phase-III-Studie METEOR (7) evaluierte Cabozantinib, die Phase-III-Studie CheckMate-025 (8) testete Nivolumab, und die Phase-II-Studie 205 (9) testete die Kombination Lenvatinib+Everolimus – jeweils vs. den alten Standard Everolimus. Sowohl Cabozantinib als auch Nivolumab zeigten einen signifikanten OS-Vorteil (OS unter Cabozantinib: 21,4 Monaten vs. 16,5 Monate; PFS: 7,4 vs. 3,9 Monate (7)). „In der METEOR-Studie hatten nur 14% unter Cabozantinib einen Progress gegenüber 27% unter Everolimus, die Wahrscheinlichkeit auf ein Nichtansprechen auf den TKI war daher deutlich geringer“, so Dr. Ivanyi. Die EAU empfiehlt basierend auf den OS-Daten sowohl Nivolumab als auch Cabozantinib mit dem höchsten Evidenzgrad 1a und mit schwächerer Evidenz die Kombination Lenvatinib+Everolimus (2). Das NCCN (6) bildet die dynamische Therapiesituation in der 2. Linie ab, indem es mehrere Substanzen, darunter Cabozantinib, als Kategorie 1 anführt. Die ESMO empfiehlt, nach Vortherapie mit Temsirolimus mangels Evidenz in der Zweitlinie keinen CI, sondern einen TKI zu geben. „Ein TKI bleibt quer durch alle Leitlinien ein Standard in der Zweitlinie, und der potenteste mit der höchsten Evidenz ist Cabozantinib als TKI der 3. Generation“, schloss Dr. Ivanyi.
 
Statements der Experten

Welche Kriterien stehen für Sie bei der Wahl der Erstlinientherapie im Vordergrund?

Dr. Grüllich:
„Ich orientiere mich daran, welche Effektivität eine Therapie in Studien der Phase II und Phase III gezeigt hat – insbesondere an den Daten zum Gesamtüberleben. Ebenso wichtig ist für mich ein gutes Verträglichkeitsprofil.“

Dr. Ivanyi: „Entscheidend für mich ist der Patient mit seinem Allgemeinzustand, seinen Komorbiditäten und seiner individuellen Tolerabilität etwaiger Nebenwirkungen. Zudem betrachte ich das Tumorgeschehen, insbesondere das IMDC-Risiko und den drängenden Remissionsdruck.“

Cabozantinib und Nivolumab sind „Standard of Care“ in der Zweitlinientherapie. Wie treffen Sie die Therapieentscheidung?

Dr. Grüllich:
„Cabozantinib gebe ich bei hohem Remissionsdruck, bei Knochenmetastasen sowie bei älteren Patienten mit Komorbiditäten. Nivolumab setze ich bevorzugt für Patienten mit einer weniger aggressiven Tumorbiologie ein.“

Dr. Ivanyi: „Die Art, Dauer und Verträglichkeit der Erstlinientherapie und eine Risikoorganbeteiligung z.B. der Leber sind bei dieser Entscheidung zudem relevant.“


Mit freundlicher Unterstützung der IPSEN Pharma GmbH

* Zur Zulassung für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen mRCC bei der EMA eingereicht und in den USA durch die FDA seit Dezember 2017 zugelassen.

(ab)

Quelle: Pressegespräch „Behandlung des mRCC im Dialog“, DKK, 23.02.2018, Berlin; Veranstalter: IPSEN

Literatur:

(1) Choueiri TK, et al. J Clin Oncol 2017;35:591-7 („Errata.“ J Clin Oncol, 35(32), p. 3736).
(2) Powles T et al. Eur Urol 2017.
(3) S3-Leitlinie Fortgeschrittenes RCC, http://leitlinienprogramm-onkologie.de.
(4) Escudier B et al. Ann Oncol 2016;27 Suppl 5:pp58-68.
(5) Escudier er al. ESMO 2017, LBA5.
(6) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer V.2.2018, http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/kidney.pdf.
(7) Choueri TK et al. J Clin Oncol 2016;34 Suppl; abstr. 4506.
(8) Motzer R et al. NEJM 2015; 373:1803-13.
(9) Hutson TE et al. J Clin Oncol 2016;16:1473-82.


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