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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

31. Oktober 2018
Seite 2/4

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Im Rahmen der ADT ist bei einem Therapieansprechen ein direkter Rückgang des PSA-Werts zu verzeichnen. Die Interpretation des PSA-Werts im Rahmen einer Taxan- oder Abirateron-Behandlung ist dagegen deutlich schwieriger. So wurde z.B. unter Docetaxel-Therapie bei etwa 25%-30% der Patienten ein initialer PSA-Flare-up nachgewiesen, d.h. ein anfänglicher PSA-Anstieg gefolgt von einem PSA-Abfall (15).
 
Bei Patienten unter Abirateron-Behandlung vor und nach Chemotherapie mit Docetaxel (COU-AA-301- und -COU-AA-302-Studie) zeigte sich eine enge Korrelation zwischen der PSA-Kinetik (PSA-Nadir, -Ansprechen (≥ 30%, 50% und 90%), der Zeit bis zum PSA-Progress, der PSA-Verdoppelungszeit) und dem OS sowie dem radiologischen PFS (16).
 
Auch in der Enzalutamid-Behandlung korrelierte ein PSA-Abfall um mind. 30% bzw. 50% mit einem besseren klinischen Ansprechen sowie einemverlängerten PFS und OS (17).
 
Bei der Verwendung des PSA-Werts zur Beurteilung des Behandlungsverlaufs ist allerdings wichtig zu beachten, dass eine niedrige PSA-Produktion auch Ausdruck einer Dedifferenzierung oder Transdifferenzierung eines fortgeschrittenen Prostatakarzinoms in ein anaplastisches oder neuroendokrines Prostatakarzinom sein kann (18, 19). So wurde unter Enzalutamid-Behandlung bei knapp einem Viertel aller Patienten kein PSA-Anstieg trotz radiologischem Progress festgestellt. Die Ausgangscharakteristika der Patienten vor Therapiebeginn unterschieden sich nicht signifikant von denen mit PSA-Anstieg im Progress. Eine Kombination der PSA-Bestimmung mit anderen Biomarkern und radiologischen Verlaufskontrollen ist somit dringlich erforderlich (20).
 
 
Knochenspezifische Alkalische Phosphatase
 
Die knochenspezifische Alkalische Phosphatase (bALP) wird als Enzym auf der Oberfläche von Osteoblasten exprimiert (21). Dabei spiegelt die Expressionshöhe der bALP die Intensität der Mikrokalzifikationsvorgänge in der osteoblastischen Matrix wieder (22). Ein Anstieg kann eine Knochenerkrankung/-metastasierung oder aber einen Heilungszustand anzeigen (23). Der Basis-ALP-Spiegel ist ein wichtiger prognostischer Marker für das OS bei Patienten mit überwiegend ossär metastasiertem CRPC. So zeigte sich sowohl in den beiden Phase-III-Studien mit Abirateron (COU-AA-301 und COU-AA-302) ebenso wie für Docetaxel in der TAX-327-Studie, für Cabazitaxel in der TROPIC-Studie und für Radium-223 in der ALSYMPCA-Studie die ALP vor Behandlungsbeginn als signifikanter prognostischer Marker für das OS (3, 6, 24, 25). Während ALP-Veränderungen unter Abirateron-Behandlung keine eindeutigen Hinweise zum Erkrankungsverlauf erbrachten, waren in der TAX- 327-Studie mit Docetaxel die ALP-Verläufe prognostisch für das OS – unabhängig von den PSA-Veränderungen (26). Eine retrospektive Untersuchung von Patienten mit mCRPC zeigte zudem, dass die ALP hilfreich sein kann, um einen frühen PSA-Progress von einem PSA-Flare zu unterscheiden (27). Ein Abfall der ALP unter Behandlung mit Radium-223 nach 3 Behandlungsmonaten führte zu einer über 50%igen Reduktion des Sterberisikos im Vergleich zu Patienten ohne signifikanten ALP-Rückgang.
 

CTC
 
Zirkulierende Tumorzellen (CTC) lösen sich aus dem Primärtumorzellverband oder Metastasen und breiten sich systemisch über Blut- oder Lymphsystem im Körper aus. Ihnen wird eine zentrale Rolle beim Metastasierungsprozess zugeschrieben.
 
In verschiedenen Studien wurde eine Korrelation zwischen CTC-Zahl und dem OS bzw. Therapieansprechen nachgewiesen (28-30). So wurde für das metastasierte Prostatakarzinom ein Grenzwert von ≥ 5 CTCs in 7,5 ml -peripherem Blut als prognostisch relevant für ein schlechtes OS identifiziert (28, 29). Ein Rückgang der CTCs von ≥ 5 auf < 5 innerhalb der ersten 12 Wochen nach Therapiebeginn führte zu einem besseren Behandlungsergebnis als eine gleichbleibende CTC-Zahl (31).
 
Auch im Rahmen verschiedener Systemtherapie-Studien war die Zahl der CTCs zu unterschiedlichen Zeitpunkten ein wichtiger Prognosefaktor: So blieb die CTC-Zahl auch nach einer Multivariaten-Analyse unabhängiger prognostischer Wert für das OS im Rahmen der Docetaxel-Chemotherapie in der kastrationsresistenten Situation. Zudem fungierte ein direkt im Anschluss an die Chemotherapiebehandlung erhobener CTC-Wert als prädiktiver Wert für die Zeit bis zum Versterben (30).
 
Eine CTC-Zahl < 5 in 7,5 ml peripherem Blut korrelierte bei Patienten unter Abirateron-Behandlung mit einem längeren OS (32).
 
Die Messung verschiedener molekularer Marker wie z.B. der AR-Splice-Variante 7 (AR-V7) oder von Synaptophysin auf CTCs erlaubt zudem mögliche Resistenzen gegen spezifische Therapien wie beispielsweise die AR-gerichteten Medikamente Abirateron und Enzalutamid besser vorher zu sagen (siehe unten).
 

Zellfreie Tumor-DNA
 
Zellfreie DNA wird von apoptotischen gesunden und maligne transformierten Zellen in den Blutstrom abgegeben. Bei niedriger Tumorlast ist der Anteil der zellfreien Tumor-DNA gering im Vergleich zur zellfreien DNA gesunder Zellen. Dagegen weisen 75% der progredienten mCRPC einen zellfreien Tumor-DNA-Anteil von > 2% auf, bei etwa der Hälfte der Patienten liegt dieser > 30% (33-35). Verschiedene Studien konnten einen Zusammenhang zwischen der Höhe der zellfreien Tumor-DNA und der Prognose von Patienten mit mCRPC nachweisen (35, 36). Patienten, die auf eine AR-gerichtete Behandlung ansprechen, weisen einen deutlich niedrigeren Gehalt zellfreier Tumor-DNA als vor Therapiebeginn oder bei Tumorprogress auf (36). In der aktuellen TOPARP-Studie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib zeigten Patienten mit einem 50%igen Abfall der totalen Plasma-zellfreien DNA (einem Surrogatmarker für die zellfreie Tumor-DNA) eine unabhängige Korrelation mit dem PFS (34, 37).
 
Die zellfreie Tumor-DNA kann für ein genetisches Profiling herangezogen werden. Eine hohe, > 90%ige Übereinstimmung mit den Tumorgewebeproben der jeweiligen Patienten wurde nachgewiesen. Teilweise wurden in der zirkulierenden DNA jedoch auch Mutationen gefunden, die in den untersuchten Tumorgeweben selbst nicht vorlagen. Dies kann als Indiz dafür gewertet werden, dass die DNA von unterschiedlichen Metastasen freigesetzt wird. Die größten Unterschiede bestanden bei Patienten mit überwiegender ossärer Metastasierung, die eine Biopsie einer Weichteilmetastase erhielten (34).
 
 

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