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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Februar 2015 mCRC: Erstlinientherapie stellt die Weichen

ASCO GI 2015

Die Erstlinientherapie im palliativen Setting des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) hat einen hohen Stellenwert. Sie legt die weitere Behandlungsstrategie fest und sie ist die aktivste Theapielinie, in der die höchsten Ansprechraten und das längste progressionsfreie Überleben (PFS) erzielt werden. Kriterium für die Erstlinientherapieentscheidung ist seit 2013 der Biomarker RAS.

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Die einzigen bisher etablierten Biomarker beim mCRC sind die RAS-Mutationen, die das Ansprechen des Patienten auf eine anti-EGFR-Therapie vorhersagen. Die erweitere RAS-Testung (all-RAS), d.h. der Nachweis von aktivierenden Mutationen in KRAS und NRAS (KRAS Exon 2-4, NRAS Exon 2-4, BRAF Exon 15) sollte daher vor Therapie des mCRC Standard sein.

Patienten ohne RAS-Mutation (RAS wt) stehen entweder eine Anti-VEGF-gerichtete Therapie oder eine Anti-EGFR-gerichtete Therapie in Kombination mit einer Chemotherapie zur Verfügung. Ansprech- und PFS-Raten beider Antikörper-Strategien sind vergleichbar. Im Gesamtüberleben (OS) zeigte sich jedoch in der Phase-III-Studie FIRE 3, die FOLFIRI plus Cetuximab mit FOLFIRI plus Bevacizumab bei 592 Patienten mit KRAS-Exon-2-Wildtyp verglich, ein signifikanter Unterschied. Zunächst konnte kein Unterschied in der Tumoransprechrate und im PFS beobachtet werden, allerdings ein um 3,7 Monate signifikant verlängertes OS für Patienten, die mit Cetuximab in der Erstlinie behandelt wurden. In der erweiterten RAS-Analyse erhöhte sich für Patienten mit all-RAS-Wildtyp-Tumoren dieser Überlebensvorteil mit Cetuximab auf 8,1 Monate (HR=0,70). Die Tumoransprechrate (ORR) nach zentralem radiologischen Review war bei den Patienten mit RAS-wt-Tumoren (n=330) unter Cetuximab + FOLFIRI mit 72% ebenfalls höher als in der Bevacizumab/FOLFIRI-Gruppe (56,1%). Dieser Unterschied ist mit einem p-Wert von 0,003 statistisch signifikant. Kein Unterschied zeigt sich nach wie vor im PFS.

 

Abb. 1: Tiefe des Tumoransprechens (DpR) korreliert mit Gesamtüberleben (OS).
 

Eine Erklärung für die fehlende Korrelation von ORR, PFS und OS bietet laut Carsten Bokemeyer, Hamburg, der Unterschied in der "early tumor shrinkage" (ETS) in beiden Gruppen, definiert als 20%ige Reduktion des Tumors nach 6 Wochen. Die ETS in der Cetuximab-Gruppe betrug bei den Patienten mit RAS-wt-Tumoren 68,2% versus 49,1% in der Bevacizumab-Gruppe (p=0,0005). Es bestand eine Korrelation zwischen der ETS und dem OS. In der Cetuximab-Gruppe lag das OS bei Patienten mit RAS-wt-Tumoren und ETS bei 38,3 Monaten im Vergleich zu 20,5 Monaten, wenn sie kein ETS aufwiesen (HR=0,5; p=0,023). In der Bevacizumab-Gruppe lag das OS bei 31,9 Monaten bei Patienten mit ETS vs. 21,2 Monaten ohne ETS. Auch hier war der Unterschied signifikant (HR=0,48; p=0,001). Bei Patienten mit und ohne ETS zeigte sich auch ein signifikanter Unterschied im PFS (FOLFIRI + Cetuximab: 9,7 Monate mit ETS vs. 5,8 Monate ohne ETS; HR=0,59; p=0,00037; FOLFIRI + Bevacizumab: 11,7 Monate mit ETS vs. 8,3 Monate ohne ETS; HR=0,71; p=0,03). Ebenfalls mit dem OS korrelierte die Tiefe des Tumoransprechens, d.h. der erreichte Tumornadir (Abb. 1), der bei Patienten unter FOLFIRI + Cetuximab niedriger war als unter FOLFIRI + Bevacizumab.

Geplant ist nun eine randomisierte Studie zur Wirksamkeit einer Cetuximab-Reexposition bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom (RAS wt), welche auf eine Erstlinien-Behandlung mit FOLFIRI plus Cetuximab ein Ansprechen zeigten (FIRE-4).

as

Pressegespräch ASCO GI, 16.01.2015

Literaturhinweis:
(1) Stintzing S, et al. Ann Oncol (2014) 25 (suppl 4: LBA11).


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