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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

03. Juli 2014 mCRC: Bevacizumab + Chemo und Cetuximab + Chemo liegen gleich auf bei Patienten mit Tumoren vom KRAS-Wildtyp

ASCO - 30. Mai - 03. Juni 2014, Chicago, USA

Nach den Ergebnissen der Phase-III-Studie CALGB/SWOG 80405 ist eine Erstlinienchemotherapie mit FOLFIRI oder mFOLFOX bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom vom KRAS (exon 2)-Wildtyp vergleichbar effektiv, unabhängig davon, ob sie mit Bevacizumab oder Cetuximab kombiniert wird.

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Fachinformation

In den USA erhalten etwa drei Viertel der Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom eine Bevacizumab-basierte Therapie, sagte der Studienleiter der CALGB-Studie Alan P. Venook, San Francisco, CA. Am häufigsten wird Bevacizumab in Kombination mit FOLFOX eingesetzt. In der von ihm auf der Plenarsitzung vorgestellten Studie wurden 1.137 Patienten mit nicht vorbehandeltem metastasierten Kolorektalkarzinom vom KRAS-Wildtyp in 2 Arme randomisiert. Sie erhielten entweder Bevacizumab + Chemotherapie oder Cetuximab plus Chemotherapie. Über die Wahl der Chemotherapie entschied der behandelnde Arzt. Am häufigsten wurde erwartungsgemäß FOLFOX eingesetzt (73,4%), FOLFIRI kam bei 26,6% zum Einsatz. Das mediane Follow-up belief sich auf 24 Monate.

Im progressionsfreien Überleben (PFS) und im Gesamtüberleben (OS) bestand zwischen beiden Studienarmen kein signifikanter Unterschied (Cetuximab + Chemotherapie: OS 29,9 Monate, PFS 10,4 Monate; Bevacizumab + Chemotherapie: OS 29,0 Monate, PFS 10,8 Monate). Es waren nur bereits bekannte Nebenwirkungen zu verzeichnen gewesen. Weitere Analysen dieser Studie werden noch erwartet, u.a. RAS-Analysen und weitere Biomarkeranalysen zur Identifizierung prognostischer Marker.

Der diesjährige Präsident der ASCO, Clifford A. Hudis, vertritt die Auffassung, dass dieses Ergebnis nun die Gewissheit geben würde, dass zwei breit eingesetzte Regime ein gutes und vergleichbares Überleben beim metastasierten Kolorektalkarzinom vom KRAS-Wildtyp bieten.

as

Abstract LBA3, ASCO 2014
 

Die bisher präsentierten Daten zur lange erwarteten CALGB-Studie lassen noch keine endgültige Interpretation zu, da noch zu viele Fragen offen sind. So wurden wichtige Daten zur Therapieeffektivität wie das Tumoransprechen, die Therapieintensität und -dauer, sowie prognostisch wichtige Baselinecharakteristika nicht gezeigt. Auch Daten zu Folgetherapien fehlen noch vollständig. Zudem benötigen wir, um für die Therapiesituation in Deutschland und Europa verwendbare Schlüsse aus der CALGB-Studie zu ziehen, die Ergebnisse der erweiterten RAS-Mutationsanalyse, da in Deutschland Cetuximab nur nach einer erweiterten Mutationsanalyse zugelassen ist. In den USA fehlt es landesweit noch an zugelassenen Testkits.

Zudem sehe ich persönlich Studien kritisch, in denen das Chemotherapie-Backbone nicht klar vorgeschrieben ist. In der Analyse der CALGB-Studie wurden beide Chemotherapiearme - FOLFOX und FOLFIRI - zusammen ausgewertet.

Der Anteil der Patienten in der CALGB-Studie, die mit FOLFOX behandelt wurden, war mit ca. 75% deutlich höher als der Anteil der mit FOLFIRI behandelten und wir wissen um den negativen Effekt, wenn Oxaliplatin zusammen mit einer Anti-EGFR-Therapie bei Patienten mit RAS-mutierten Tumoren gegeben wird. Aufgrund von Vordaten muss man davon ausgehen, dass etwa 15% der KRAS exon 2 Wildtyp Patienten an einem der anderen RAS-Orte mutiert sind. Hier hoffen wir bald die Ergebnisse der erweiterten Mutationsanalyse präsentiert zu bekommen. Betrachten wir isoliert die Überlebenskurven der mit FOLFOX behandelten Patienten, so sehen wir, dass diese ähnlich denen der FIRE-3-Studie verlaufen - der Unterschied im medianen Überleben liegt bei 3,2 Monaten. Bei FIRE-3 waren es 3,4 Monate in der KRAS exon 2 Wildtyp Population. Entsprechend den späteren Überlebensanalysen in FIRE-3 wissen wir auch, dass die Überlebenskurven nach etwa 18-20 Monaten weiter auseinander laufen und getrennt bleiben. Der Vorteil von 3,2 Monaten im FOLFOX Arm der CALGB-Studie ist momentan noch zu klein, um signifikant zu sein. Zumindest zeigt sich aber ein Trend, so dass ich persönlich bei einer erweiterten RAS-Testung erwarten würde, Effekte wie in der PRIME-Studie und OPUS-Studie zu sehen. In beiden Studien wurde mit Oxaliplatin behandelt, und die Unterschiede in den Überlebenszeiten wurden durch die erweiterte RAS Testung deutlich größer.

Die Irinotecan-Daten sind primär nicht erklärbar. Insbesondere der Bevacizumab Arm hat ein deutlich längeres Gesamtüberleben als erwartet. Da bisher keinerlei Daten zur Dosisintensität und zur Therapiedauer präsentiert wurden, können wir hier nur spekulieren. Wir wissen, dass der adjuvant vorbehandelte Anteil bei den mit FOLFIRI behandelten Patienten deutlich höher war und dass dies Einfluss auf die Überlebenszeiten haben könnte. Ebenso gibt es für die CALGB-Studie bisher keine Daten zur Verteilung wichtiger prognostischer Faktoren wie dem Anteil der Liver limited disease Patienten oder dem Anteil der Patienten welche älter als 75 Jahre waren. In der FIRE-3-Studie waren das etwa 30%.

Insgesamt gesehen ist die CALGB-Studie eine wichtige Studie, deren Ergebnisse aber noch nicht erklärbar sind. Zur Interpretation müssen zusätzliche Daten und die Ergebnisse der erweiterten RAS-Analyse abgewartet werden. Diese werden vermutlich auf dem ESMO Kongress im September präsentiert werden.

PD Dr. Sebastian Stintzing, München

 


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