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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. Januar 2019
Seite 3/4

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Infothek Sekundäre Immundefekte



Großzellige/aggressive Lymphome mit indolentem klinischen Verlauf
 
Lymphome mit einer blastären Zytomorphologie, beispielsweise unter dem Bild eines DLBCL, zeigen i.d.R. einen aggressiven klinischen Verlauf mit der Erfordernis einer unmittelbaren Therapieeinleitung. Trotz dieser grundsätzlichen Eigenschaft sind in den letzten Jahren vielfach blastäre Lymphoproliferationen mit einem indolenten klinischen Verlauf beschrieben worden (16). Solche Fälle wurden in den Herzhöhlen oder in Zusammenhang mit Herzklappenprothesen, Gefäßprothesen oder um implantierte Gelenkprothesen beobachtet. Im Herzen  wurden sie insbesondere in Assoziation zu Myxomen oder – wie oben beschrieben – zu Herzklappen beobachtet, wobei ein Kennzeichen eine Einbettung der blastären Proliferate in Fibrin- oder Thrombusmaterial ohne Infiltration eigentlicher myokardialer Strukturen ist. Bemerkenswerterweise sind ihre Tumorzellen häufig mit einer EBV-Infektion assoziiert. Konzeptionell geht man von einer lokalen Abschwächung der Immunüberwachung aus, die das „Auswachsen“ EBV-assoziierter Blastenproliferate begünstigt. Auch das häufigere Auftreten bei älteren Patienten ist ein Argument für eine Rolle einer Immunreduktion in der Entstehung dieser Lymphoproliferationen. Die Bedeutung der Diagnose liegt darin, dass ein reines Entfernen des Thrombus oder der Prothese für die Heilung häufig ausreicht. Ähnliche Mechanismen mögen bei den seltenen, nicht HHV8-assoziierten Effusions-Lymphomen mit erhaltenem B-Zell-Phänotyp auftreten, die im Rahmen einer Volumenüberlastung beobachtet werden können und klinisch als Pleura- oder Perikarderguss mit einem zytologischen Nachweis blastärer Zellproliferate, auch ohne EBV-Nachweis, auftreten können. Großzellige indolente Lymphome bzw. Lymphoproliferationen wurden auch im Rahmen von Brustimplantaten beschrieben. Dabei handelt es sich um Lymphome, die zytomorphologisch und immunphänotypisch einem anaplastischen großzelligen Lymphom und nur sehr selten einem DLBCL (Abb. 1) entsprechen und Jahre nach Implantation der Prothese auftreten (17). Sie zeigen insbesondere dann einen indolenten klinischen Verlauf, wenn sie lediglich in der fibrinösen Exsudation um die Prothese manifestiert sind und nicht das angrenzende Gewebe infiltrieren. Auch bei diesen Fällen ist eine Entfernung der Prothese i.d.R. kurativ.
 
Diese konzeptionell immer noch wenig verstandenen großzelligen Lymphoproliferationen belegen eindrucksvoll, dass konventionell-morphologisch aggressiv imponierende Tumoren in Abhängigkeit von einer besonderen Biologie auch einen indolenten klinischen Verlauf zeigen können, auch mit der Möglichkeit einer nur lokalen Therapie.
 
Abb. 1: Fibrin-assoziiertes DLBCL. Man erkennt große, pleomorphe Tumorzellen, die in Fibrin „schwimmen“. Klinisch lag ein Zustand nach Jahre zuvor stattgehabter Prothesenimplantation vor. Die Tumorzellen waren in der EBV-in-situ-Hybridisierung stark positiv.
Fibrin-assoziiertes DLBCL


 
Indolente Lymphome und „frühe“ Lymphoproliferationen
 
In der neu gefassten WHO-Klassifikation wird insbesondere auch die biologische Bedeutung „früher“ Lymphome/Lymphoproliferationen bzw. charakteristischer Vorläuferläsionen hervorgehoben. So wurde insbesondere auch durch den Wechsel der Bezeichnung „Lymphom“ zu „Lymphoproliferation“ der Tatsache Rechnung getragen, dass es klonale Lymphoproliferationen gibt, die in der Frühphase eines manifesten Lymphoms beobachtet werden bzw. einem manifesten Lymphom vorausgehen können (18). Die monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL) ist per definitionem kein Lymphom, sondern eine klonale B-Zell-Population < 5x109 Zellen/l im Blut, überwiegend mit dem Phänotyp einer CLL. Diese MBL stellt eine charakteristische Vorläuferläsion praktisch aller Fälle einer CLL dar, jedoch ist das Risiko, an einem manifesten Lymphom zu erkranken, von der Zahl der zirkulierenden klonalen B-Zellen abhängig. Bei der „low-count“ MBL (< 0,5x109 Zellen/l) ist die Wahrscheinlichkeit einer Progression sehr viel niedriger als bei einer „high-count“ MBL (> 0,5 < 5x109 Zellen/l). Die praktische Konsequenz ist, dass bei Patienten mit einer low-count MBL eine klinische Überwachung nicht als erforderlich angesehen wird.
 
Weitere frühe Lymphomformen bzw. Vorläuferläsionen stellen die in-situ follikuläre Neoplasie (ISFN) und die in-situ Mantelzell-Neoplasie dar (19). Bei diesen Präneoplasien wird das Konzept der WHO-Klassifikation deutlich, biologische Unterschiede in unterschiedlichen Entwicklungsstadien maligner Lymphome hervorzuheben. So wird das frühere follikuläre Lymphom in-situ in der Neuausgabe der Klassifikation als Neoplasie bezeichnet, das MCL in-situ dementsprechend als in-situ Mantelzell-Neoplasie. Durch diesen Wandel des Terminus soll die Abgrenzung zu manifesten Lymphomen verdeutlicht werden. In beiden Fällen handelt es sich nicht nur um ein Gewebeäquivalent zirkulierender t(14;18)- oder t(11;14)-positiver FL-ähnlicher oder MCL-ähnlicher B-Zellen; im Gegensatz zu den zirkulierenden t(14;18)-positiven FL-ähnlichen Zellen des peripheren Blutes, weisen die Zellen der ISFN bereits weitere genetische Aberrationen auf, z.B. Mutationen in CREBBP, MLL2 oder EZH2, d.h. in Chromatin-modifizierenden Genen (20). In beiden Fällen handelt es sich um die früheste morphologisch erkennbare Manifestation von Neoplasien, die noch in ihren physiologischen Kompartimenten – also im Keimzentrum oder in der perifollikulären Mantelzone – gelegen sind, also kein „invasives“ Wachstum aufweisen. Der klinisch benigne Verlauf dieser in-situ Neoplasien lässt sich auch daran ermessen, dass nach retrospektiven Untersuchungen weniger als 10% solcher in-situ Neoplasien in ein manifestes FL oder MCL übergehen.
 
Von diesen frühen und frühesten Manifestationen maligner Lymphome streng abzugrenzen sind bestimmte Lymphomformen, die in der WHO-Klassifikation durchaus als manifestes Lymphom geführt werden, jedoch einen reproduzierbar indolenten klinischen Verlauf – nach adäquater Therapie – aufweisen. Hierzu gehört z.B. das FL vom pädiatrischen Typ (21), das vorwiegend bei Kindern, aber auch jüngeren Erwachsenen beobachtet wird. Im Gegensatz zu typischen systemischen FL, die in ihrem Verlauf auch meistens einer Therapie bedürfen, liegt bei diesem Lymphom eine Proliferation auffällig vergrößerter und entrundeter Keimzentren mit einer Dominanz mittelgroßer Blasten vor, in denen aber die t(14;18) nicht gefunden wird. Trotz eines für die Diagnose erforderlichen Nachweises einer klonalen Expansion von B-Zellen, handelt es sich hier um eine stets lokalisierte Lymphknotenvergrößerung, die nach Exzision offenbar keiner weiteren Therapie bedarf. Ein anderes Beispiel ist das FL vom duodenalen Typ (22), das im Gegensatz zum pädiatrischen FL i.d.R. t(14;18)-positiv ist und am häufigsten im Duodenum, aber auch in anderen Teilen des Gastrointestinaltraktes auftreten kann (Abb. 2) und bei dem eine Progression bzw. Generalisierung nur sehr selten zu beobachten ist. Neuere Arbeiten haben gezeigt, dass sich das Mutationsspektrum dieser Lymphome von dem lokalisierter, jedoch nodaler FL, durch eine häufigere Alteration von Genen mit Bedeutung für das Microenvironment unterscheidet (23). Auch unter den MCL ist eine „indolente“ t(11;14)-positive Variante beschrieben worden, das nicht-nodale MCL, das häufig mit einer Leukämie und Splenomegalie einhergeht, jedoch keine signifikante Lymphadenopathie erkennen lässt. Im Gegensatz zum klassischen Typ des MCL liegen hier häufiger mutierte Immunglobulin-Schwerketten vor und das in der Pathogenese des klassischen MCL wichtige SOX11-Protein ist i.d.R. nicht exprimiert (24).
 
Abb. 2: FL vom duodenalen Typ. Die neoplastischen Follikel liegen als knotige Infiltrate ausschließlich in der Schleimhaut des Duodenums vor.
FL vom duodenalen Typ

 
 
 

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