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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

16. September 2020
Seite 3/3

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Liquid Biopsy zur Tumornachsorge bei Liposarkomen

Bis dato kommen ctDNA-Analysen vorwiegend bei epithelialen Malignomen (z.B. Lungen-, Brust- und Kolonkarzinom) zum Einsatz und führen hier zu einer verbesserten und vereinfachten Tumordetektion und Therapiekontrolle (22). Neuere Arbeiten zeigen jedoch das Potenzial von Liquid Biopsy bei Weichgewebssarkomen auf. So konnten Braig et al. freie, zirkulierende DNA als diagnostischen Biomarker einsetzen und damit Blutproben von gesunden Probanden mit denen von Sarkom-Patienten mit aktivem Tumor sowie in Remission unterscheiden (33). Die Analyse der Fragmentierung und Quantifizierung von cfDNA kann dabei ohne Wissen des jeweiligen his­tologischen Subtyps oder spezifischer Tumormutationen erfolgen und mit einer Sensitivität und Spezifität von ca. 70-80% eine aktive Sarkom­erkrankung identifizieren. Dies stellt bei etwa 70 verschiedenen Weichgewebstumoren mit unterschiedlichsten genetischen Mutationen einen erheblichen Vorteil dar und ist hinsichtlich der Genauigkeit vergleichbar mit Untersuchungen bei epithelialen Malignomen (34). Da die fluorometrische Analyse von cfDNA keine spezifischen somatischen Veränderungen detektiert, ist dieses Verfahren anfällig für präanalytische Fehler. So können Training, Vorerkrankungen, chirurgische Eingriffe oder Traumata die Menge an cfDNA im Blut erhöhen und damit die Aussagekraft des Verfahrens einschränken (15). Auch die Handhabung und zügige Verarbeitung der Blutproben nach Entnahme ist entscheidend für die Validität des Testverfahrens. In Anbetracht der limitierten Sensitivität und Spezifität dieses Analyseverfahrens bei Sarkomen ist der weitflächige Einsatz im klinischen Alltag daher eher unwahrscheinlich.

Die Genotypisierung freier, zirkulierender DNA bietet den Vorteil, spezifische, tumorassoziierte genetische Mutationen im peripheren Blut nachzuweisen. Hierdurch werden die meisten Einschränkungen der zuvor genannten Methode umgangen und gleichzeitig eine höhere Sensitivität als bei radiologischen Nachweisverfahren erreicht (20). Braig et al. konnten mit diesem Ansatz zeigen, dass die Menge an ctDNA bei myxoiden Liposarkomen mit dem Tumorvolumen und -stadium korreliert (33). Sarkome mit wenigen, aber charakteristischen chromosomalen Translokationen, Punktmutationen oder Genamplifikationen (z.B. Synovial­sarkome, Liposarkome oder Ewing-Sarkome) bieten somit einen idealen Ansatzpunkt für die Liquid Biopsy-Analyse mit einem bis dahin nicht dagewesenen Maß an Sensitivität und Spezifität. Da die Sensitivität des ctDNA-Nachweises auch von der Anzahl der chromosomalen Mutationen abhängt, kann die gleichzeitige Testung mehrerer tumorassoziierter Alterationen die Nachweisschwelle deutlich senken (21). Bei Sarkomen könnten damit möglicher­weise Rezidive frühzeitig erkannt und selbst eine MRD nach vollständiger Resektion des Lokaltumors identifiziert werden (24, 33, 35). In Zukunft könnte Patienten mit der Möglichkeit und Weiterentwicklung des massive parallel sequencing damit eine nicht-invasive Diagnostik und T­umornachsorge mit beispielloser Sensitivität angeboten werden.

Die Aufnahme nicht-invasiver Nachweisverfahren zum diagnostischen Portfolio bietet Sarkom-Patienten eine individualisierte Therapie, die nicht ausschließlich auf pro- und retrospektiven Analysen mit geringen Fallzahlen basiert. So könnten Patienten mit nachweisbarer ctDNA nach R0-Resektion des Primärtumors, also mit MRD, eine adjuvante Systemtherapie angeboten und ctDNA-negativen Patienten die zusätzliche Toxizität erspart werden. In einem anderen Fall könnte auf einen plötzlichen Anstieg der tumorassoziierten ctDNA eine intensivere radiologische Diagnostik erfolgen und bei unauffälligen ctDNA-Werten das radiologische Nachsorgeintervall verlängert und damit die Strahlenbelastung reduziert werden. Bei Sarkom-Patienten im metastasierten Stadium könnte die Liquid Biopsy durch den Nachweis von therapierelevanten Mutationen entscheidende Hinweise für die Wahl und Steuerung der systemischen Therapie liefern. Gleichzeitig kann durch die Analyse von ctDNA das Ansprechen der Therapie kontrolliert werden (Progress bzw. Remission). Im Gegensatz zu bildgebenden Verfahren, die nur das Tumorvolumen erfassen, kann die Liquid Biopsy sowohl den Zerfall des Tumors unter systemischer Therapie als auch verbliebene Zellen nach Abschluss der Therapie identifizieren.

Zusammenfassung und Ausblick

Die Genotypisierung von freier, zirkulierender DNA für spezifische, tumor­assoziierte chromosomale Aberrationen bietet ein enormes Potenzial für Diagnostik und Therapie bei Sarkomen. Durch die aktuellen Studien wurde der Grundstein für zentrumsübergreifende Untersuchungen gelegt, um zu klären, ob Liquid Bi­opsy bei Sarkomen die aktuellen Standardverfahren zur Dia­gnostik und Tumornachsorge sinnvoll ergänzen oder sogar teilweise ersetzen kann. Allerdings fehlen aktuell noch Studien mit ausreichend großer Fallzahl, um die Zuverlässigkeit der Liquid Biopsy im klinischen Alltag zu beurteilen. Die Weiter­entwicklung und Automatisierung genetischer Analyseverfahren wie dem massive parallel sequencing wird die klinische Verfügbarkeit erhöhen und zudem den Anwendungsbereich auf Sarkome mit komplexen chromosomalen Mutationen erweitern. Die Integration dieser nicht-invasiven Analysen in den klinischen Alltag könnte somit nicht nur Sarkom-Patienten eine in diesem Ausmaß bisher nicht mögliche Individualisierung der Krebstherapie ermöglichen, sondern auch die Kosten für das Gesundheitssystem senken und letztlich das Langzeitüberleben erhöhen.


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Angiosarkome – eine heterogene vaskuläre Neoplasie mit variabler klinischer Präsentation

Dr. med. Jurij Kiefer
Dr. med. Jurij Kiefer
Sektionsleiter plastisch-rekonstruktive Tumorchirurgie

Klinik für Plastische und Handchirurgie
Universitätsklinikum Freiburg
Medizinische Fakultät
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Hugstetter Straße 55
79106 Freiburg

Tel.: 0761/27024010
E-Mail: jurij.kiefer@uniklinik-freiburg.de
ABSTRACT

J. Kiefer, G. B. Stark, S. U. Eisenhardt, Klinik für Plastische und Handchirurgie, Universitätsklinikum Freiburg, Medizinische Fakultät, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, D. Braig, Klinik für Hand-, Plastische und Ästhetische Chirurgie, Klinikum der Universität München, LMU München.
 

Bone and soft tissue sarcomas are rare malignant tumors of mesenchymal origin that arise mainly from connective and supportive tissue. About 50% of patients with sarcomas experience relapse of any type with more than 30% dying within 10 years after diagnosis. Diagnostic and therapeutic decisions increasingly rely on the molecular characteristics of the individual tumor. Sarcomas include a wide range of histological subtypes and show a vast diversity at the molecular level. Circulating tumor DNA (ctDNA) is released into peripheral blood and can be used for the genomic analysis of sarcomas by liquid biopsy. However, the heterogeneity and diversity of somatic changes observed in sarcomas are challenging when choosing an adequate assay for the detection of ctDNA in body fluids. Here, we provide an overview of the analytic potential of liquid biopsies in sarcomas, explicitly addressing the challenges that must be considered to achieve the sensitive detection of ctDNA and discuss the clinical applications in the management and treatment of sarcomas.
 

Keywords: Bone and soft tissue sarcomas, molecular characteristics, ctDNA

Literatur:

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