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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
23. April 2010

Kopf-Hals-Tumoren: Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit ist die Basis für Therapieoptimierung

Um optimale Ergebnisse in der Therapie von Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und des Halses (SCCHN) zu erzielen, bedarf es einer intensiven Abstimmung der Therapieentscheidung zwischen HNO-Chirurgen, Strahlentherapeuten und internistischen Onkologen. Dies verdeutlichte das Symposium „Interdisziplinäre Zusammenarbeit in der Therapie von Kopf-Hals-Tumoren“ der Merck Serono GmbH im Rahmen des 29. Deutschen Krebskongresses in Berlin, bei dem ausgewählte Experten verschiedener Fachdiziplinen etablierte und zukünftige Therapiestrategien beim SCCHN diskutierten. Der monoklonale EGFR-Antikörper Cetuximab (Erbitux®) gilt heute als ein Standard in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie bei rezidivierten und/oder metastasierten Kopf-Hals-Tumoren und in Kombination mit Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenen SCCHN. In den aktuellen ESMO-Guidelines 2009 erhielten beide Kombinationen den höchsten Evidenz- und Empfehlungsgrad.
„Nur durch Interdisziplinarität und konzertierte Zusammenarbeit können wir in der Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren Erfolge erzielen“, betonte der HNO-Chirurg Prof. Andreas Dietz, Leipzig, in seinem Vortrag. Besonders wichtig sei die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Chirurgen, Strahlentherapeuten und Onkologen bei operablen Tumoren. Ein Organ- und Funktionserhalt bei guter Lebensqualität für den Patienten gilt als entscheidendes Therapieziel. Ein solcher organ- und funktionserhaltender Therapieansatz wird in der randomisierten Phase-II-Studie TREMPLIN [a] bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen SCCHN untersucht. Die Studie vergleicht Strahlentherapie in Kombination mit Cetuximab und Strahlentherapie in Kombination mit Cisplatin im Anschluss an eine Induktionschemotherapie mit TPF, mit dem Therapieziel eines Larynxerhalts. Erste Ergebnisse zeigen, dass beide Therapiearme gleich effektiv in Bezug auf den Larynxerhalt waren. Allerdings konnte ein günstigeres Toxizitätsprofil für Cetuximab in Kombination mit Strahlentherapie (RT) beobachtet werden. Durch das akzeptablere Toxizitätsprofil wiesen Patienten unter Cetuximab plus RT eine bessere Compliance auf. So konnten 71% der Patienten, die im Anschluss an TPF mit Cetuximab plus RT behandelt wurden, das gesamte Cetuximab plus RT-Protokoll erhalten, im Kontrollarm erhielten nur 45% der Patienten das vollständige RT plus Cisplatin-Protokoll [1].
Aktuell wird im DeLOS-II-Protokoll im Rahmen einer randomisierten Phase-II-Studie die simultane Applikation von Cetuximab während der Induktion und der Strahlentherapie mit dem Therapieziel eines Larynxerhalts über einen Zeitraum von 13 Wochen geprüft.

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Abb. 1: 5-Jahres-Update der Studie von Bonner et al.: Cetuximab in Kombination mit Strahlentherapie führt im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie zu einem signifikanten und anhaltenden Überlebensvorteil.


Anhaltender Überlebensvorteil durch Cetuximab plus Strahlentherapie

Bei inoperablen, lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren wird standardmäßig eine primäre Radiochemotherapie durchgeführt, ggf. mit anschließender Salvage-OP.
Die kontinuierliche Weiterentwicklung von RCT-Protokollen hat in den letzten 25 Jahren zu Verbesserungen der Therapieergebnisse geführt, berichtete die Strahlentherapeutin PD Dr. Susanne Staar, Bremen.
Staar wies jedoch darauf hin, dass die Hinzunahme von Chemotherapie zur Strahlentherapie mit zum Teil erheblichen akuten und/oder chronischen Toxizitäten verbunden ist. Mit dem monoklonalen EGFR-Antikörper Cetuximab steht seit 2006 in Europa ein zielgerichteter und vergleichsweise gut verträglicher Kombinationspartner zur Verfügung. Die Zulassung basierte auf Ergebnissen der Phase-III-Studie von Bonner et al. [2], die 424 Patienten einschloss und Cetuximab plus Strahlentherapie gegenüber alleiniger Strahlentherapie verglich. Im Therapiearm mit Cetuximab verbesserte sich die lokoregionäre Tumorkontrolle nach 2 Jahren signifikant im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie. Die aktuelle 5-Jahres-Auswertung der Studie zeigt, dass durch die Kombinationstherapie mit Cetuximab ein um fast 20 Monate verlängertes medianes Überleben erzielt wurde (49 versus 29,3 Monate, HR 0,725; p = 0,018) (Abb. 1).
Die Hinzunahme von Cetuximab zur Strahlentherapie resultiert in einem anhaltenden, signifikanten Überlebensvorteil, berichtete Staar. Nahezu die Hälfte (45,6%) der mit Cetuximab-RT behandelten Patienten waren nach 5 Jahren noch am Leben im Vergleich zu 36,4% in der Gruppe von Patienten, die mit alleiniger Strahlentherapie behandelt wurden (p = 0,018) [3].
Die Schwere der Hautreaktionen korrelierte dabei mit einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens. Patienten mit akneiformen Hautreaktionen vom Schweregrad 2-4 (n=127) lebten 68,8 Monate (medianes Gesamtüberleben noch nicht erreicht) im Vergleich zu 25,6 Monaten in der Gruppe der Patienten mit Hautreaktionen vom Grad 0-1 (HR 0,49; p=0,002).
Der simultane Einsatz von Cetuximab und Strahlentherapie verstärkte die strahlentherapiebedingten Nebenwirkungen nicht signifikant im Vergleich zu einer kombinierten konventionellen Radiochemotherapie. In der aktuellen Leitlinie der ESMO (European Society for Medical Oncology) wurde Cetuximab plus Strahlentherapie der höchste Evidenz- und Empfehlungsgrad bei lokal fortgeschrittenen, inoperablen SCCHN (Stadium III u. IV) erteilt. Damit erreicht die Kombinationstherapie mit Cetuximab den gleichen Evidenz- und Empfehlungsgrad wie eine konventionelle Radiochemotherapie (Evidenzlevel I; Empfehlungsgrad A) [4].
In weiteren klinischen Studien wird derzeit die Kombination aus Radiochemotherapie und Cetuximab untersucht, um möglicherweise noch wirksamere Therapieoptionen zu finden. Die Ergebnisse aus klinischen Studien in Phase I und Phase II seien vielversprechend, so Staar.

Neuer Therapiestandard bei rezidivierten und/oder metastasierten SCCHN

Eine palliative Therapie wird angewendet, wenn es beim Patienten bereits zu einer Rezidivbildung gekommen ist. Zum Zeitpunkt der Diagnose leiden bereits etwa 40% der Patienten an rezidivierten und/oder metastasierten SCCHN. Einen Durchbruch in der Therapie von rezidivierten und/oder metastasierten Kopf-Hals-Tumoren konnte mit Cetuximab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie erreicht werden, wie Prof. Ulrich Keilholz, Berlin, in seinem Vortrag verdeutlichte. Die Behandlung mit Cetuximab plus Chemotherapie führte zu einem signifikanten Überlebensvorteil, das zeigt die zulassungsrelevante Studie EXTREME [b]. Eingeschlossen waren 442 Patienten mit rezidivierten und/oder metastasierten SCCHN, bei denen die Kombination von Cetuximab mit einer platinbasierten Chemotherapie plus 5-FU gegenüber alleiniger Chemotherapie verglichen wurde. Das mediane Gesamtüberleben verlängerte sich sig-nifikant um fast 3 Monate im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (10,1 vs. 7,4 Monate, HR 0,8; p=0,04) (Abb.2). Dies entspricht einem um 20% verringerten Mortalitätsrisiko. Erstmals seit 30 Jahren wurde so ein signifikanter Überlebensvorteil in dieser Indikation erzielt. Das mediane progessionsfreie Überleben verlängerte sich um 46% (5,6 vs. 3,3 Monate, p < 0,001), und die Ansprechrate verdoppelte sich annähernd im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (36 vs. 20%, p < 0,001) [5]. Die ESMO hat aktuell in ihrer Leitlinie für Kopf-Hals-Tumoren Cetuximab plus platinbasierter Chemotherapie als einziger Therapieoption den höchsten Evidenz- und Empfehlungsgrad erteilt (Evidenzlevel I; Empfehlungsgrad A). Damit hat sich Cetuximab plus platinbasierte Chemotherapie als neue Referenz-Therapie etabliert [4].


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Abb. 2: EXTREME-Studie: Cetuximab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie verlängert signifikant das Überleben im Vergleich zur alleinigen platinbasierten Chemotherapie.

In seinem Vortrag machte Keilholz deutlich, dass, anders als beim Kolorektalkarzinom, bisher kein prädiktiver Marker für ein Ansprechen auf eine Cetuximab-basierte Therapie bei Kopf-Hals-Tumoren gefunden wurde. Ein früher Indikator für das Therapieansprechen seien allerdings auftretende akneiforme Hautreaktionen.
Als wichtiger prognostischer Faktor hat sich der HPV-Status eines Patienten erwiesen. Aktuelle Ergebnisse belegen für HPV-positive Patienten mit Oropharynxkarzinomen ein medianes Gesamtüberleben von 87,9% im Vergleich zu 65,8% bei HPV-negativen Patienten (p<0,0001) [6]. Daher sollte der HPV-Status als wichtiger prognostischer Faktor bei der Diagnose mitbestimmt werden.
Derzeit werden klinische Studien in interdisziplinärer Zusammenarbeit durchgeführt, die eine Intensivierung der Erstlinienchemotherapie bei rezidivierten und/oder metastasierten SCCHN untersuchen. Keilholz betonte abschließend den hohen Stellenwert der interdisziplinären Zusammenarbeit, die auch in der palliativen Situation Voraussetzung für die weitere Optimierung der Therapieprotokolle sei.
as

Literatur

1. Lefebvre J, et al. ASCO Congress 2009, Abstract No: 6010.
2. Bonner J, et al. NEJM 2006; 354: 567-78.
3. Bonner J, et al. Lancet Oncol, 2010;11(1):21–28.
4. Licitra L, & Felip E. Ann Oncol 2009;20(Suppl 4):iv121–iv122.
5. Vermorken JB, et al. NEJM 2008;359:1116-27.
6. Gillison ML, et al. ASCO Congress 2009, Abstract No: 6003.

[a] TREMPLIN: Larynx Preservation With Induction Chemotherapy (Cisplatin, 5FU, Docetaxel) Followed by Radiotherapy Combined With Either Cisplatin or Cetuximab in Laryngopharyngeal Squamous Cell Carcinoma
[b] EXTREME: ErbituX in 1st-line Treatment of REcurrent or MEtastatic head and neck cancer

Assoziiertes Symposium der Merck Serono GmbH: Interdisziplinäre Zusammenarbeit in der Therapie von Kopf-Hals-Tumoren anlässlich des 29. Deutschen Krebskongresses, Berlin, 25.2.2010

Quelle:


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