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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
17. Dezember 2010

Kooperative multizentrische Studien in der pädiatrischen Onkologie in Deutschland

Ursula Creutzig, Gesche Tallen, Günter Henze, Kompetenznetz Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (KPOH), Thomas Klingebiel, Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH).

Maligne Erkrankungen sind bei Kindern selten. In den Jahren 1980 bis einschließlich 2008 sind 44.866 unter 15-jährige Kinder an das Deutsche Kinderkrebsregister gemeldet worden. Daraus ergibt sich für die letzte 10-Jahresperiode eine jährliche Inzidenz von 15,9 pro 100.000 Kinder dieser Altersgruppe. Die Zahl der Neuerkrankungen pro Jahr liegt somit bei ca. 1.800. Die häufigsten Krebserkrankungen dieser Altersgruppe sind Leukämien (34%), Tumoren des zentralen Nervensystems (20%) und Lymphome (13%) [1, 3, 6].

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Seit Ende der 60er Jahre konnte die Prognose deutlich verbessert werden: In Deutschland überleben heute etwa 80% aller Kinder mit Krebserkrankungen (Abbildung 1) [1-3, 6]. Entscheidend für diesen Erfolg war die Zusammenarbeit der Kinderonkologen in Fachgesellschaften wie in der heutigen „Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH)“ sowie der (Internationalen) Berlin-Frankfurt-Münster-Studiengruppe (I-BFM-SG) und der Internationalen Gesellschaft für Kinderonkologie (International Society of Pediatric Oncology, SIOP).

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Abb. 1: Anstieg der 2-Jahres-Überlebensraten von Kindern und Jugendlichen mit Krebserkrankungen in Deutschland seit 1940. (Es wird nur eine 2-Jahres-Überlebensrate angegeben, da es aus der Zeit vor 1970 keine längeren Verlaufsdaten gibt).
AMl: akute myeolische Leukämie; ALL: akute lymphoblastische Leukämie
Quellen: Deutsches Kinderkrebsregister (3, 6); Kompetenznetz Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (KPOH) (5).

Innerhalb der GPOH werden in Deutschland in über 50 spezialisierten Behandlungszentren fast alle Kinder und Jugendliche mit bösartigen Erkrankungen im Rahmen von kooperativen Studien behandelt (Tabelle 1). In diesen Studien der Therapieoptimierung geht es um die kontinuierliche Verbesserung der Diagnostik und Behandlung nach dem besten Stand des Wissens und auf der Grundlage der Ergebnisse aus vorangegangenen Studien, und nicht um die Zulassung von neuen Medikamenten, wie es bei den Studien der Pharmaindustrie der Fall ist.

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Tab. 1: Studien der Therapieoptimierung und Register der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie/Hämatologie (GPOH).

Wegen der Seltenheit von Krebserkrankungen im Kindesalter (selbst in großen Kliniken werden weniger als 10 Kinder pro Jahr mit einer bestimmten Krebserkrankung neu aufgenommen) ist es nur durch die Zusammenarbeit innerhalb dieser Studien möglich, angemessene Fallzahlen für die Datenvalidierung und dadurch ausreichende Erfahrungen zu gewinnen, um bestehende Therapiekonzepte weiter optimieren zu können. Die Kinderonkologie ist ein Beispiel dafür, wie durch konsequente Erfassung aller Erkrankungen und einem einheitlichen, multizentrischen, evidenzbasierten Vorgehen Erfahrung in der Therapieoptimierung gewonnen und dadurch die Prognose verbessert und Nebenwirkungen verringert werden können.

Seit Inkrafttreten der EU-Direktive von 2001 [4] zur Durchführung von klinischen Studien ist jedoch die Realisierung dieser Studien durch eine erhebliche Erhöhung des administrativen Aufwandes deutlich erschwert [7, 8, 10, 12, 13].

Behandlungskonzepte

Die aktuellen kinderonkologischen Behandlungskonzepte basieren auf der effektiven Kombination von Polychemotherapie, Chirurgie und Strahlentherapie, sowie Stammzelltransplantation (SZT) als zusätzlicher Behandlungsoption, insbesondere bei Rezidiven oder behandlungsresistenten Erkrankungen. Für die meisten Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter gilt als Standardbehandlung die der jeweils aktuell gültigen Studie und dieser Standard wird aufgrund neuer Erkenntnisse laufend der Entwicklung angepasst. Behandlung und Weiterentwicklung von Therapien im Sinne der klinischen Forschung sind damit bei Kindern wegen der Seltenheit der Erkrankungen untrennbar miteinander verbunden. Im Interesse der Patienten sollte dieses Konzept möglichst landes-, besser noch europaweit, verfolgt werden, damit durch die Teilnahme von zahlreichen Zentren ausreichend hohe Fallzahlen für fundierte wissenschaftliche Analysen erreicht werden.

Studien der Therapieoptimierung leisten einen essentiellen Beitrag zur Qualitätssicherung [2]. In der Diagnostik gehören z.B. die zentralen Referenzlaboratorien, Referenzpathologie und Referenzstrahlentherapie dazu (Abbildung 2) [2]. Qualitätssicherung in der Therapie wird z.B. durch den Einsatz etablierter Behandlungsblöcke sowie kontinuierlicher Überwachung, z.B. des Ansprechens auf die Therapie, und Erfassung der Toxizität sowohl vor Ort als auch durch die Studienzentralen, erreicht. So konnten in den letzten Jahren schwerwiegende Nebenwirkungen der Behandlung bei vielen pädiatrischen Patienten mit unterschiedlichen Krebserkrankungen erheblich reduziert werden [2]. Durch die Behandlung im Rahmen von Studien ist es gelungen, eine individualisierte Therapie basierend auf den Entscheidungen einzelner Ärzte durch eine qualitätskontrollierte Behandlung im Rahmen prospektiver Studien auf nationaler und internationaler Ebene zu ersetzen.

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Abb. 2a: Die Organisation von Studien der Therapieoptimierung in der Pädiatrischen Onkologie/Hämatologie in Deutschland (Quelle, s. Lit. 10); System der Datenvermittlung [5]: Die Qualitätssicherung der Erstdiagnose/Ersterhebung erfolgt durch die Beurteilung der individuellen Patientendaten und Untersuchungsbefunde durch Spezialisten in zertifizierten Referenzzentren/Studienzentralen. Nach der Stratifizierung durch die Studienzentrale werden alle relevanten Patientendaten zur Datensammlung und späteren wissenschaftlichen Analyse pseudonymisiert.

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Abb. 2b: Die Organisation von Studien der Therapieoptimierung in der Pädiatrischen Onkologie/Hämatologie in Deutschland (Quelle, s. Lit. 10); System der Dokumentation: Interaktionen zwischen behandelnder Klinik, Deutschem Kinderkrebsregister (“Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik an der Universität Mainz – IMBEI”) und der Studienzentrale. * bis zu 10 Jahre alle 6 Monate

Heilungsquantiät und -qualität

Heute geht es neben der weiteren Erhöhung der Heilungsraten (Heilungsquantität) für die Patienten, die immer noch eine ungünstige Prognose haben (Neuroblastom Stadium IV, viele Tumoren des zentralen Nervensystems, Rezidive), um die Steigerung der Heilungsqualität, d.h. das Erreichen einer bestmöglichen Lebensqualität auf medizinischer, emotionaler, psychosozialer und beruflicher Ebene [10, 11].

Um die Therapieergebnisse und -qualität weiter anzuheben, ist es insbesondere notwendig, neue Substanzen auf der Basis individueller biologischer Marker zu entwickeln und für krebskranke Kinder rasch verfügbar zu machen. Gleichzeitig sollte die Therapie aber auch so gestaltet werden, dass sowohl die akuten als auch die Langzeitnebenwirkungen so gering wie möglich bleiben.

Dieses Ziel wird eher durch Studien erreicht, die nicht von der Pharmaindustrie ausgehen, sondern von den behandelnden Spezialisten initiiert werden (Investigator-initiierte Studien). Nur so kann der beste verfügbare Standard für Forschung, Diagnostik und Therapie in der pädiatrischen Onkologie ausreichend berücksichtigt werden.

Studienproblematik

Der Begriff „Therapieoptimierungsstudie“ ist juristisch nicht definiert. Er bezieht sich prinzipiell auf Studien, die im Rahmen zugelassener Indikationen innovative Kombinationen von Zytostatika, deren Dosierung, Anwendungsart und andere Variablen multimodaler Therapiekonzepte untersuchen. Für die Kinderonkologie liegt das Problem hier in der Begrenzung auf zugelassene Indikationen [10, 12, 13]: Bei Kindern generell und in der Kinderonkologie besonders erfolgt ein großer Teil der zytostatischen und auch der supportiven Behandlung außerhalb des Zulassungsrahmens. Dennoch darf wegen dieser formalen Gegebenheiten nicht auf die Behandlung eines bösartigen Tumors oder der Nebenwirkungen der Therapie verzichtet werden. Das bedeutet, dass sich diese Studienprotokolle bei Kindern und Jugendlichen durch die systematische Empfehlung von „off-label“-Medikamenten formal in einer rechtlichen Grauzone befinden. Diese Situation hat letztlich zu der der EU-Direktive nachfolgenden, 2007 in Kraft gesetzten Pädiatrischen Gesetzgebung geführt [9]. Die EU-Direktive verfolgt prinzipiell zwar das Ziel einer Verbesserung der Patientensicherheit, das von der Pädiatrischen Onkologie natürlich unterstützt wird, sie erzeugt jedoch auch die Sorge um die zukünftige Durchführbarkeit von Studien der Therapieoptimierung in Europa.

Konsequenzen

Für Kinder und Jugendliche mit Krebserkrankungen in Europa besteht die Notwendigkeit der möglichst schnellen Autorisierung von sowohl bereits etablierten als auch neu entwickelten Substanzen. Die Pharmaindustrie ist gemäß der neuen Gesetzgebung dazu verpflichtet, eine pädiatrische Lizensierung vorzulegen, die dann im weiteren Verlauf durch die European Medicines Agency (EMA) überprüft wird. Dieser Prozess ist allerdings langwierig, was dazu führen kann, dass potenziell effektive Substanzen für krebskranke Kinder relativ spät auf den Markt kommen. Zudem sind die von den Behandelnden initiierten Studien, wie sie in der Kinderonkologie üblich sind, von den immensen administrativen und konsekutiven finanziellen Anforderungen, die die neue Europäische Gesetzgebung erzeugt hat, besonders betroffen. Die Initiierung und Durchführung neuer Studien ist erheblich erschwert [7, 8, 10, 12, 13]. Für akademisch initiierte Studien gelten prinzipiell die gleichen Anforderungen wie für von der Industrie gesponserte Studien. Hinzu kommt, dass die Umsetzung der Direktive in nationales Recht innerhalb der Europäischen Mitgliederstaaten nach wie vor sehr unterschiedlich gehandhabt wird, wodurch die internationale Zusammenarbeit, die wesentlich zum Erfolg der pädiatrischen Onkologie beiträgt, stark limitiert wird [7, 8, 10, 12, 13]. In der Konsequenz wird in einigen Fällen aktuell nur noch eine Dokumentation der Standardbehandlung in Registern durchgeführt.

Zusammenfassend besteht derzeit für klinische Studien der Kinderonkologie in Europa folgende Situation:
- Neue Studien mit zugelassenen Medikamenten und Vergleiche von Therapiekonzepten, insbesondere für seltene Entitäten, sind nur sehr schwer zu aktivieren. Ausnahmen sind die Studien CWS 2007 HR, ALL 2009 und Ewing 2009, die mit immensem administrativen Aufwand kürzlich initiiert wurden.
- Bei neu initiierten Therapiestudien stehen solche mit neuen, z.T. nicht zugelassenen Substanzen und somit größerer finanzieller Unterstützung durch die Industrie derzeit im Vordergrund.
- Für die Patienten, die bisher im Rahmen von Studien der Therapieoptimierung als Regelversorgung behandelt wurden, hat dies zur Folge, dass sie entweder (nur) analog zu Studienprotokollen oder nach individueller Entscheidung ihres zuständigen Arztes behandelt werden. Es erfolgt in diesen Fällen weder eine kontrollierte Datenerfassung mit Qualitätssicherung, noch können diese wichtigen Daten sorgfältig wissenschaftlich ausgewertet werden.

Aufgabe der zuständigen nationalen und internationalen Behörden in Europa ist es daher, kurzfristig durch Optimierung der bisherigen Prozesse deutliche Erleichterungen zu schaffen.

4 Prof. Dr. Ursula Creutzig

Wissenschaftliche Geschäftsführerin der GPOH
Thea-Bähnisch Weg 12
30657 Hannover

E-Mail: ursula@creutzig.de


Abstract

Ursula Creutzig, Hannover

Remarkable advances in paediatric cancer research and treatment were achieved in Europe by multicenter investigator driven clinical trials during the last decades: About 80% of children and adolescents with cancer can be cured today. This progress made in treating cancer of the young is one of the undisputed success stories in modern medicine that represents how efficient documentation as well as standardised, evidence-based treatment concepts provide broad experience regarding therapy optimization, and thus improved prognosis and reduced side-effects. To further guarantee optimal care for children and teenagers with cancer, the legal framework for investigator driven trials, including therapy optimising studies in paediatric oncology, has to be harmonised on a European level, and corresponding administrative efforts have to be reduced considerably.

Keywords: paediatric cancer research, therapy optimiza-tion, European level


Literatur:

1. Boyle P, Ferlay J. Cancer Incidence and mortality in Europe. Ann Oncol 16: 481-488, 2004
2. Creutzig U, Henze G, Bielack S, et al., Krebserkrankungen bei Kindern. Erfolg durch einheitliche Therapiekonzepte seit 25 Jahren. Deutsches Ärzteblatt (2003); 100 (13): A842-A852.
3. Deutsches Kinderkrebsregister. Verfügbar über: www.kinderkrebsregister.de [Zugriff am 22.10.2010].
4. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medical products for human use. Verfügbar über: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2008:177:0006:0016:EN:PDF [Zugriff am 22.10.2010].
5. Informationsportal der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) und des Kompetenznetzes Pädiatrische Onkologie Hämatologie (KPOH). Verfügbar über: www.kinderkrebsinfo.de [Zugriff am 22.10.2010].
6. Kaatsch P, Spix C, Jahresbericht 2008 des Deutschen Kinderkrebsregisters. Mainz: Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Informatik. Buchdruckerei Johannes Krüger OHG Berlin (2009).
7. Keim B, Tied up in red tape, European trials shut down. Nature Med (2007);13: 110.
8. Mitchel C, Clinical trials in paediatric haematology-oncology: are future successes threatened by the EU directive on the conduct of clinical trials“ Arch Dis Child (2007); 92: 1024-1027.
9. Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004. Verfügbar über: http://ec.europa.eu/healthhttp://www.journalonko.de/files/eudralex/vol-1/reg_2006_1901/reg_2006_1901_en.pdf [Zugriff am 22.10.2010].
10. Tallen G, Dworzak M, Gadner H, et al., Imperative of continual support by the European Community for future advances in paediatric oncology in Europe: meeting report of the EC-funded science-communication project DIRECT “Overcoming Cancer with Research”, magazine of european medical oncology (MEMO) (2009); 2 (2-3): 4-16.
11. Tallen G, Dworzak M, Gadner H, et al, More and better cure for an orphan: priorities for future paediatric cancer research in Europe – Meeting report of the EC-funded science-communication project DIRECT “Overcoming Cancer with Research”, magazine of european medical oncology (MEMO) (2009); 2 (2-3): 16-25.
12. Tallen G, Henze G, Creutzig U, et al., Auswirkungen der EU-Direktive für klinische Studien auf Kinder und Jugendliche mit Krebserkrankungen in Europa. FORUM-DKG (2010); 25 (1): 42-48.
13. Vassal G, Will children with cancer benefit from the new European Paediatric Medicines Regulation? Eur J Cancer (2009); 45: 1535-1546.

Quelle:


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