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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. April 2020 Karzinome der Gallenwege: Onkologische Standards und personalisierte Therapiemodalitäten

U. Pelzer, J. v. Einem, D. Modest, S. Stintzing.
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin

Adenokarzinome der Gallenwege (biliary tract cancer, BTC) gehören zu den seltenen bösartigen Erkrankungen. Nach dem hepatozellulären Karzinom sind sie die zweithäufigste lebereigene Neoplasie. Basierend auf die Unterteilung in intrahepatische, perihiläre und extrahepatische Tumorlokalisationen werden unterschiedliche Therapiestrategien diskutiert
Jährlich erkranken in Deutschland etwa 8.500 Patienten. Das mediane Erkrankungsalter liegt derzeit jenseits der 7. Dekade. Patienten mit bestehenden Risikofaktoren (Leberzirrhose, primär sklerosierende Cholangitis, Caroli-Syndrom) erkranken bereits ab dem 30. Lebensjahr. Die Möglichkeit einer Heilung kann nur für lokal begrenzte Stadien ermöglicht werden, hier erfolgt in spezialisierten Zentren eine primäre radikale chirurgische Resektion.
 
Eine adjuvante Chemotherapie mit Capecitabin sollte derzeit allen Patienten mit ausreichendem Allgemeinzustand angeboten werden (1). Gegenüber der alleinigen Nachsorge erhöht sich das mediane Gesamtüberleben (mOS) unter postoperativer Einnahme von Capecitabin deutlich von 36,4 Monaten auf 51,1 Monate (HR=0,81; 95%-KI: 0,63-1,04; p=0,097).
 
Die Mehrzahl der Betroffenen befindet sich bei Erstdiagnose – aufgrund der lokalen oder metastatischen Ausbreitung – in einer palliativen Erkrankungssituation. Diesen Patienten sollte neben umfassenden supportiven Maßnahmen (Schmerztherapie, Optimierung des Galleflusses, Ernährungstherapie, psychonkologische Begleitung) eine systemische Chemotherapie angeboten werden. Radiologisch interventionelle, chirurgische oder strahlentherapeutische Maßnahmen bleiben individuellen Fällen vorbehalten und sollten vorab in einem zertifizierten Zentrum interdisziplinär diskutiert werden. Die zur Verfügung stehende leitliniengerechte systemische Chemotherapie wird mit dem Ziel einer längerfristigen Stabilisierung der Erkrankung durchgeführt.
 
Seit nunmehr 10 Jahren steht uns die – ambulant zu verabreichende – systemische Chemotherapie mit der Kombination aus Gemcitabin und Cisplatin zur Verfügung (2). Sie zeigte im randomisierten Vergleich gegen die alleinige Therapie mit Gemcitabin einen deutlichen Vorteil im mOS: 8,1 vs. 11,7 Monate (HR=0,64; 95%-KI: 0,52-0,80; p<0,0012). Bisher konnte in keiner weiteren Phase-III-Studie ein Überlebensvorteil gegenüber dem aktuellen Standard gezeigt werden. Derzeit laufende klassische chemotherapeutische Therapieoptimierungsstudien umfassen u.a. den Vergleich des Standards mit FOLFIRINOX (PRODIGE) oder liposomalem Irinotecan/5-FU/FS (AIO, NIFE). Eine andere Strategie wird bei Patienten mit spezifischen Alterationen in Zielstrukturen wie IDH1, BRAF, FGFR2 verfolgt, hier eröffnet sich die Möglichkeit einer personalisierten Behandlung. Die dritte Strategievariante inkludiert die Unterstützung durch das eigene Immunsystem, z.B. wird in der Keynote-966-Studie die Kombinationen klassischer Chemotherapie mit Checkpoint-Inhibition geprüft.
 
Für den sinnvollen Einsatz einer Zweitlinientherapie existierte bis dato keine belegte Evidenz. Auf dem Kongress der ASCO 2019 wurde die ABC-06-Studie vorgestellt, hier wurde nach Versagen der Therapie mit Gemcitabin/Cisplatin eine weiterführende Chemotherapie mit FOLFOX gegen die beste supportive Behandlung getestet (3). Mit der aktiven FOLFOX-Zweitlinienbehandlung konnte eine statistisch signifikante, klinisch jedoch nicht sehr bedeutsame Verbesserung des mOS erreicht werden (5,3 vs. 6,2 Monate; HR=0,69; p=0,031).
 
Da das resultierende Ansprechen und die Auswahl systemischer Chemotherapie-Angebote sehr begrenzt ist, fällt das Augenmerk zunehmend auf die Detektion genetischer Veränderungen mittels Sequenzierung des Tumorgenoms. Hier kann eine hohe Variabilität an Alterationen beobachtet werden (IDH1, ERBB2, TP53, KRAS, FGFR2). Immuntherapeutische Strategien haben bisher in unselektierten Kohorten keinen durchgreifenden Erfolg zeigen können, hier scheinen insbesondere Patienten mit Mutationen in den DNA-mismatch-repair-Genen oder bestehender Mikrosatelliteninstabilität (MSI) profitieren zu können. Insbesondere nach Versagen der Standardtherapie kann sich die Option einer individuellen Therapiestrategie ergeben. Wenn möglich, sollten diese Patienten in kontrollierten Studien rekrutiert und behandelt werden. Außerhalb dieser Strukturen kann bei Detektion einer Alteration mit assoziierten Therapiemöglichkeiten ein Antrag zur personalisierten Therapie gestellt werden. Unterstützung liefern hier die molekularen Tumorkonferenzen der größeren Tumorzentren.
 

Es besteht kein Interessenkonflikt.

 
Uwe Pelzer PD. Dr. med. Uwe Pelzer
Stellv. Klinikdirektor
 
Med. Klinik m.S. Onkologie und Hämatologie
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1
10117 Berlin







 
Jobst von Einem Dr. med. Jobst von Einem
Facharzt
 
Med. Klinik m.S. Hämatologie
Onkologie und Tumorimmunologie (CCM)
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1
10117 Berlin







 
Dominik Paul Modest PD Dr. med. Dominik Paul Modest
Oberarzt
 
Med. Klinik m.S. Hämatologie
Onkologie und Tumorimmunologie (CVK)
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1
10117 Berlin








 
Sebastian Stintzing Prof. Dr. med. Sebastian Stintzing
Ärztlicher Direktor
 
Med. Klinik m.S. Hämatologie,
Onkologie und Tumorimmunologie (CCM)
Charité - Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1
10117 Berlin





 
ABSTRACT

U. Pelzer, J. v. Einem, D. Modest, S. Stintzing. Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin
 

The strategy of adenocarcinoma of the bile ducts should be discussed in a multidisciplinary tumor conference during initial diagnosis and at point of progression. If localized, a curative chance can be achieved using radical tumor resection. After surgery, all patients should be offered an adjuvant chemotherapy to prolong the progression free survival. For patients with locally advanced or metastatic disease a systemic palliative chemotherapy is able to prolong overall survival. In recent time, targeted treatment options are increasingly being made possible. Targeted options should be examined increasingly, especially if standard therapy fails. In general, patients with BTC should offered the participation in studies to develop better therapy strategies.
 

Keywords: Adenocarcinoma of the bile ducts, multidisciplinary approaches, diagnosis, resection, chemotherapy, targeted treatment

Literatur:

(1) Primrose JN, Fox RP, Palmer DH et al. Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol 2019;20(5):663-673.
(2) Valle J, Wasan H, Palmer DH et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med 2010;362(14):1273-81.
(3.) Lamarca A, Palmer DH, Wasan HS et al. ABC-06 – A randomised phase III, multi-centre, open-label study of active symptom control (ASC) alone or ASC with oxaliplatin / 5-FU chemotherapy (ASC+mFOLFOX) for patients (pts) with locally advanced / metastatic biliary tract cancers (ABC) previously-treated with cisplatin/gemcitabine (CisGem) chemotherapy. J Clin Oncol 2019;37(15_suppl):4003-4003.
(4) Lowery MA, Ptashkin R, Jordan E et al. Comprehensive Molecular Profiling of Intrahepatic and Extrahepatic Cholangiocarcinomas: Potential Targets for Intervention. Clin Cancer Res 2018;24(17):4154-4161.


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