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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
13. März 2012

„Jeder Patient kann optimal kontrolliert werden“

ELN 2012 ELN-Empfehlungen und Zukunftsperspektiven bei der CML
Prof. Andreas Hochhaus, Jena, zählt zu den führenden CML-Forschern in Europa und weltweit. Bei der Jahrestagung des European LeukemiaNet (ELN) in Mannheim erläuterte er die Behandlungsempfehlungen des ELN zur CML sowie mögliche Zukunftsstrategien, um die CML eines Tages heilen zu können.
0 2009 wurde die letzte Version der ELN-Empfehlungen zum Management der CML von Baccarani et al. im Journal of Clinical Oncology publiziert – wann wird es eine neue geben?

Empfehlungen können immer nur auf Daten beruhen, und diese müssen erst einmal sorgfältig publiziert werden, damit man sie in der Expertengruppe auswerten und diskutieren kann. Das ist im Gange, aber wir sind zurückhaltend mit voreiligen Schlüssen. Dass z.B. die Zweitgenerations-TKIs neben Imatinib in der Erstlinie eingesetzt werden können, steht ja schon in den bisherigen Empfehlungen, nur ohne Details. Die Frage ist dabei auch, ob man für alle Medikamente die gleichen Zielkriterien wählt. Ich persönlich meine dazu, dass man bei jedem Patienten eine bestimmte Remission erreichen will, unabhängig davon, welches Medikament man gibt. Erreicht man diese Remission nicht, so ist das ein suboptimales Ansprechen. Deshalb ist meine Position dazu, einheitliche Meilensteine unabhängig von den Medikamenten zu etablieren, aber dieser Punkt wird jetzt anhand aller Daten, die im Moment verfügbar sind, in der Expertenrunde diskutiert. Das Publikationsdatum steht noch nicht fest. 2013 ist wahrscheinlich.

Die Publikation trägt im Titel das ELN – es liegt eine Betonung auf der europäischen Komponente, aber es sind auch Experten aus den USA und aus Australien beteiligt. Handelt es sich um weltweite Empfehlungen?

Ja, aber es ist Tradition, dass eine Organisation einlädt, so etwas zu erarbeiten, und natürlich ist es sehr positiv, wenn alle mitmachen. Es gab auch schon einmal Leitlinien von der ASH, der American Society of Hematology, bei denen die Europäer ebenfalls dabei waren.

Können Sie kurz erklären, wie das Monitoring, das ja eine wichtige Rolle in den Empfehlungen spielt, mit dem Internationalen Standard funktioniert?

Der Internationale Standard selbst ist ja keine neue Erfindung, er wurde in der IRIS-Studie etabliert: Er besagt, dass es keine individuelle, sondern eine gemeinsame diagnostische Baseline für alle CML-Patienten gibt, wie sie eben in IRIS definiert wurde, und eine Reduktion von dieser Baseline um drei log-Stufen ist eine majore molekulare Remission (MMR).

Dieser Standard wurde von allen Zulassungsbehörden anerkannt, und deshalb müssen wir uns weiterhin daran halten. Was man in der IRIS-Studie unter einer 3log-Reduktion verstand, wurde deshalb auf alle anderen Studien und mittels Probenaustausch – auf hohem Qualitätsniveau natürlich – auf Referenzlabors übertragen. Die in den verschiedenen Labors erzielten Ergebnisse werden, völlig unabhängig von der dort verwendeten Methode, mithilfe von Konversionsfaktoren direkt mit dem Internationalen Standard vergleichbar gemacht.

Das ist nicht das letzte Wort, technologisch ist es natürlich auch möglich, unabhängige Standards oder Methoden zu produzieren, die auf der ganzen Welt in gleicher Weise angewendet werden können, und das wird der nächste Schritt sein: Es gibt einen WHO-Probenstandard, der vom National Institute for Biological Standards and Control in London hergestellt und von der WHO akzeptiert wurde – sozusagen das Urmeter, das im Panzerschrank liegt und zum Vergleich zur Verfügung steht – und mithilfe dieses Standards entwickeln jetzt Biotechnologie-Firmen Methoden, die den direkten Vergleich von Messergebnissen aus verschiedenen Labors ermöglichen sollen. Die Daten, die ich kenne, erlauben es aber noch nicht, generelle Empfehlungen zur Anwendung dieser Standards zu geben. Aktuell gilt nach wie vor der Internationale Standard mit Probenaustausch und Konversionsfaktor.

Aber es geht natürlich weiter: Ziel der aktuellen Studien sind tiefere Remission und die komplette molekulare Remission – Reduktionen um vier oder fünf log-Stufen –, und dafür gibt es noch gar keine Standards. Auch das ist aber im Gange – völlig neue Standardisierungen für die Sensitivität zu schaffen, unabhängig von Konversionsfaktoren.

Auch die in den Empfehlungen von 2009 gegebenen Response-Definitionen sind noch gültig?

Ja, die sind gültig für Imatinib! Dass wir unter den Zweitgenerations-TKIs schnellere und tiefere Remissionen erwarten, ist offensichtlich. Aber das steht in den Empfehlungen nur kurz als Erwartung, die damals noch nicht auf Daten beruhte. Die Daten haben wir jetzt, aber wir können das Therapieversagen noch nicht klar definieren, weil wir noch nicht wissen, welches Langzeit-Outcome die Patienten, die die neuen Erwartungen nicht erfüllen, eigentlich haben. Dafür sind die Nachbeobachtungszeiten noch zu kurz.

Wir erwarten bei Zweitgenerations-Substanzen natürlich eine frühere Response, aber ich würde das durchaus heute auch auf Imatinib übertragen, weil wir ja die Möglichkeit haben, die Patienten besser zu behandeln. Deshalb müssen unsere Ansprüche auch für Imatinib höher werden, und wenn sie nicht erfüllt werden, muss man früher switchen – das ist aber meine persönliche Meinung, das ist noch nicht in der Gruppe so diskutiert worden.

Wann ist eine BCR-ABL-Bestimmung erforderlich?

Vor Beginn der Therapie grundsätzlich bei jedem Patienten, aber nicht quantitativ, sondern nur qualitativ, z.B. durch Multiplex-PCR. Es gibt ja die verschiedenen Transkript-Arten – b2a2, b3a2 etc. – und wenn man die vorher nicht kennt, kann man unter Therapie danebenliegen, d.h. man verwendet zwar eine sehr sensitive PCR, aber für das falsche Transkript, und erhält deshalb ein falsch-negatives Ergebnis. Deshalb ist es entscheidend, dass man vor Beginn der Therapie den Typ des BCR-ABL-Transkripts identifiziert hat.

Wann ist eine Mutationsanalyse indiziert?

Dazu gibt es ganz neue Empfehlungen auch vom ELN von Soverini et al. in Blood 2011: Bei Patienten in chronischer Phase, nicht bei Diagnose, sondern nur bei Auftreten einer Resistenz, die anhand der ELN-Kriterien definiert wird, also bei Nichterreichen einer kompletten zytogenetischen Remission nach zwölf Monaten, einer MMR nach 18 Monaten oder bei einem Anstieg von BCR-ABL. Nur dann würde ich es grundsätzlich empfehlen, nicht aber prophylaktisch: Wenn man nämlich unter gutem Ansprechen eine niedrig-titrige Mutation findet, weiß man nicht, was man machen soll – die kann sich auch „auswachsen“. Das ist anders in der akzelerierten Phase und in der Blastenkrise: Hier ist grundsätzlich eine Mutationsanalyse parallel zu den üblichen Untersuchungen zu empfehlen.

Sind diese Empfehlungen Ihrer Meinung nach schon in der Praxis angekommen?

In guten Zentren, in den großen Studiengruppen auf alle Fälle. In Deutschland beispielsweise wird die CML sehr breit behandelt, auf alle Fälle bei jedem Hämatologen, manchmal auch bei Internisten, die keine hämatologische Zusatzbezeichnung haben. Das ist in Ordnung, solange alle Möglichkeiten auch hier genutzt werden. Deshalb ist es wünschenswert, ein Konsultationszentrum in der Mitte einer Region zu haben, wo man Patienten vorstellen und dann gemeinsam behandeln kann. Ganz alleine die Behandlung zu steuern, wenn man nur einen oder zwei CML-Patienten pro Jahr sieht, ist vielleicht schwierig, da ist die Kooperation schon sehr wichtig. Wenn alle Methoden vorhanden und der Zugang problemlos möglich ist, kann jeder Patient optimal kontrolliert werden – man muss ihn nur überweisen und die richtigen Konsequenzen ziehen.

Ein anderes Thema: Das Fernziel in der CML-Therapie ist ja eine Heilung, d.h. die Eliminierung der leukämischen Stammzellen, womit die bisher verfügbaren Medikamente noch ihre Probleme haben. Wie nahe sehen Sie das Erreichen dieses Ziels?

Also die Frage ist, ob Eliminierung wirklich das richtige Ziel ist? Heilung auf jeden Fall, aber ob Heilung Eliminierung der Stammzellen bedeuten muss, ist sehr fraglich. Es kann sehr wohl sein, dass der Körper durch immunologische Mechanismen, unterstützt z.B. von Interferon-alpha oder auch ohne Interferon, mit einer geringen Resterkrankung zurechtkommen kann. Ob also die komplette Eradikation notwendig ist, ist fraglich. Modelle zeigen an, dass das unter TKI-Therapie mehr als 20 Jahre dauert. Ich glaube nicht, dass das nötig ist.

Um dem Ziel näher zu kommen, brauchen wir erstens sensitivere Methoden zur Messung, d.h. wir müssen BCR-ABL auch in den Stammzellen und damit aus genomischer DNA im Knochenmark bestimmen, um wirklich zu wissen, wo wir sind in der Remissionstiefe. Auf der anderen Seite brauchen wir neue Medikamente: TKIs alleine werden es wahrscheinlich nicht schaffen. Die Kombination mit Interferon habe ich erwähnt, JAK2-Inhibitoren liegen nahe und damit eine Kombinationsstudie mit ihnen und den TKIs. Aber es gibt natürlich auch andere Methoden, die Stammzellen aus ihrer Nische im Knochenmark zu bringen, um sie dadurch angreifbar zu machen: Beispielsweise gibt es von verschiedenen Firmen sogenannte Smoothened-Inhibitoren, die in den Hedgehog-Signaltransduktionsweg eingreifen, aber leider relativ toxisch sind. Für einen guten Responder werden sie deshalb wahrscheinlich nicht die optimale Lösung darstellen, ein Patient in fortgeschrittener Phase dagegen, der keine andere Möglichkeit hat, wird alle Medikamente akzeptieren. Es gibt außerdem auch Kombinationsversuche mit mTOR- oder MEK-Inhibitoren – die meisten von diesen Studien sind im Moment in Vorbereitung. Was klar auf dem Tisch liegt, ist die Kombination von Interferon mit TKIs.

Und wenn sie in größeren Studien erfolgreich ist: Wird das dann eine Erhaltungstherapie auf unbestimmte Zeit?

Meine Hoffnung ist, und das zeigen unsere mit Marburg zusammen publizierten Daten von Burchert et al. im Journal of Clinical Oncology 2010, dass man dann auch absetzen kann – die Response bleibt nach Absetzen erhalten. Wir wissen das auch aus der Zeit, in der Interferon allein eingesetzt wurde: Da gibt es heute noch Patienten, die ohne weitere Therapie in guter Remission sind – das sind zwar wenige, aber in Kombination mit einer TKI-Therapie zu Beginn ist das wahrscheinlich in größerem Stil zu erreichen.

Und wie lange ist gedacht, hier weiter zu behandeln?

Das ist noch offen: In der französischen Studie SPIRIT etwa wird unbegrenzt mit TKI und Interferon behandelt. Ob man absetzt, kann man sich dann überlegen – die Patienten könnten dann in die EURO-SKI-Studie aufgenommen werden, in der bei Patienten, die mindestens drei Jahre lang TKIs erhalten haben und mindestens ein Jahr lang eine 4log-Reduktion aufweisen, ein Absetzversuch gemacht wird. Unsere deutsche CML-V-Studie sieht im Idealfall ein Jahr Interferon vor; wird in dem einen Jahr eine 4log-Reduktion erreicht, soll ebenfalls abgesetzt werden.

Außerdem finden beispielsweise auch im EUTOS-Programm, der EUropean Treatment and Outcome Study, Kombinationsstudien statt. Basis ist die ENESTfirst-Studie: Patienten, die darin zwei Jahre behandelt worden sind, scheiden aus, und die besten – mit einer 4log-Reduktion – sollen in eine Absetz-Studie gehen. Patienten mit gutem, aber noch verbesserungsfähigem Ergebnis werden in Kombinationsstudien eingeschlossen, und die Therapieversager bekommen individuelle Therapien.

Stichwort EUTOS: Es gibt jetzt den EUTOS-Score – ersetzt er den Sokal-Score komplett?

Nach Ansicht der EUTOS-Autoren ja. Der Score ist relativ einfach handhabbar und trennt Patienten mit geringeren Chancen auf eine gute Remission klar ab. Etwa 15% der Patienten werden so identifiziert und können, ggf. unter Berücksichtigung von verlaufsabhängigen Parametern, intensivere Therapien erhalten. Deshalb ist der EUTOS-Score auch in der CML-V-Studie als Stratifikations-Parameter vorgesehen.

Vielen Dank für das Gespräch.

Quelle:


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