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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
18. Dezember 2005

Immuntherapie gegen Maligne Tumore mit Antisense AP 12009: Technologie, Target, Therapie

Reimar Schlingensiepen1, Birgit Fischer-Blass1, Dagmar Fischer1, Michael Hafner1, Heike Specht1, Peter Hau2, Ulrich Bogdahn2, Piotr Jachimczak1, Karl-Hermann Schlingensiepen1, Antisense Pharma GmbH, Regensburg (1), Klinik und Poliklinik für Neurologie der
Trotz wissenschaftlichen Fortschritts der letzten Jahre im Bereich der Onkologie stellt die Behandlung schwerer Tumorerkrankungen wie beispielsweise maligner Gliome, des Pankreaskarzinoms oder des malignen Melanoms immer noch eine große Herausforderung dar. Nachhaltige Behandlungserfolge stehen mit den derzeit durchgeführten Therapieverfahren bis heute aus. Die Entwicklung innovativer Therapieansätze, wie die Antisense-Technologie, sollen hier Alternativen schaffen. Mittels Antisense-Oligonukleotiden kann beispielsweise spezifisch die Produktion pathologischer Proteine, welche in das Krankheitsgeschehen involviert sind, auf der Ebene der mRNA inhibiert werden. Für eine Reihe von Tumoren wurde ein Zusammenhang zwischen dem Grad der Malignität und dem Expressionsniveau der Zytokine vom Typ TGF-beta durch verschiedene Studien belegt. In malignen Gliomen ist besonders die Isoform TGF-beta2 überexprimiert und maßgeblich an der Entstehung, Ausbreitung und dem Wachstum der Tumoren beteiligt. Von entscheidender Bedeutung ist dabei die suppressive Wirkung von TGF-beta2 auf das Immunsystem. Die Inhibierung der Synthese dieses Wachstumsfaktors durch den Einsatz von Antisense-Medikamenten stellt einen neuartigen, zielgerichteten Therapieansatz („targeted therapy“) dar. Durch die Hemmung von TGF-beta2 soll zum einen die körpereigene Anti-Tumor-Immunantwort reaktiviert werden. Zum anderen können weitere Pathomechanismen wie Angiogenese, Migration und Invasion von Tumorzellen, sowie Tumorproliferation gehemmt werden. Dieser multimodale Ansatz kann vom Tumor nur schwer umgangen werden. Der spezifisch gegen die mRNA des TGF-beta2-Gens gerichtete Antisense-Wirkstoff AP 12009 wird derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von malignen Gliomen (Anaplastisches Astrozytom und Glioblastom, Phase IIb) sowie des Pankreaskarzinoms und des malignen Melanoms (Phase I/II) getestet. Drei klinische Phase-I-Studien an Patienten mit malignem Gliomen belegten das gute Sicherheitsprofil des Wirkstoffs. Darüber hinaus wurden in den Phase-I-Studien bereits erste Wirksamkeitsdaten erhoben. Bei zahlreichen Patienten trat nach der Behandlung mit AP 12009 eine Stabilisierung ein; bei zwei Patienten wurden dauerhaft Komplettremissionen beobachtet. Der Krankheitsverlauf dieser Patienten bestätigt den „proof of concept”.
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Die Technologie: Grundlagen der Antisense-Oligonukleotid-Therapie

Seit der ersten erfolgreichen Anwendung eines Antisense- Oligonukleotids (ODN) zur Blockade der Virus-Replikation des Rous-Sarcoma-Virus vor fast 30 Jahren (1) konnten große Fortschritte in der Anwendung der Antisense-Therapie erzielt werden. Allgemein wird unter dem Antisense-Mechanismus die sequenzspezifische Anlagerung von Antisense-RNA oder -DNA an komplementäre RNA oder DNA unter Bildung eines doppelsträngigen Moleküls verstanden. Natürlicherweise wird dieser Antisense-Mechanismus von Zellen zur Genregulation genutzt. In der klinischen Anwendung soll mittels synthetischer Antisense-Oligonukleotide die Translation pathologischer Gene, wie z.B. des Cytomegalie-Virus (CMV) oder von Tumorgenen, blockiert werden.
Mit Hilfe der Antisense-Technologie lässt sich die Proteinbiosynthese sehr gezielt unterdrücken. Die spezifisch gegen das Zielprotein gerichteten Antisense-Moleküle bilden in einem Genabschnitt komplementäre Basenpaare mit der messenger RNA (mRNA) des Zielgens. Durch diese Hybridisierung wird die Translation des pathologischen Proteins durch einen sterischen Block und/oder einen spezifischen Abbau der Ziel-mRNA durch die Endonuklease RNaseH an der Hybridisierungsstelle abgebrochen (Abb. 1). Im Gegensatz zur Gentherapie greift eine Behandlung mit Antisense-Medikamenten nicht in das Erbgut ein. Antisense-Oligonukleotide sind kurze DNA- oder RNA-Sequenzen (12-30 Nukleotide), die gezielt komplementär zu Sequenzabschnitten bestimmter Gene synthetisiert werden können. Native Oligonukleotide sind aufgrund der Phosphodiester-Verknüpfungen des Rückgrats zwar sehr gut löslich, aber leicht durch Exo- und Endonukleasen degradierbar (2, 3). Die Halbwertszeit eines nativen Oligonukleotides liegt in der Größenordnung weniger Minuten. Bei Phosphorothioat-Oligodesoxynukleotiden (S-ODNs), der klinisch am erfolgreichsten eingesetzten Modifikation, wird ein Sauerstoffatom im Phosphatrückgrat gegen ein Schwefelatom ersetzt, wodurch die ODNs weniger angreifbar durch Nukleasen sind (4). S-ODNs sind hinsichtlich ihrer Eigenschaften wie Löslichkeit und Ladung mit unmodifizierten Oligonukleotiden vergleichbar, zeichnen sich jedoch durch eine signifikant höhere Stabilität in vitro und in vivo aus. S-ODNs haben in reinem fötalem Kalbsserum (fetal calf serum = FCS) eine Halbwertszeit von 18 h und sogar mehr als eine Woche in Zellkulturmedium mit 10% FCS (3).
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Mittlerweile wird die Antisense-Therapie für eine Reihe verschiedener Krankheiten in klinischen Studien für die Applikation am Menschen untersucht. Neben der Erstzulassung des Antisense-Medikaments Vitravene® 1998 zur lokalen Behandlung einer von Cytomegalie-Viren verursachten Retinitis, befinden sich inzwischen auch im onkologischen Bereich Antisense-Wirkstoffe in fortgeschrittenen Stadien der klinischen Prüfung. Zu den in der Entwicklung am weitesten fortgeschrittenen Antisense-Wirkstoffen gehören hier Genasense® und das im Folgenden näher beschriebene AP 12009.

Das Ziel der Gerichteten Therapie (targeted Therapy): Der Wachstumsfaktor Transforming Growth Factor BETA (TGF-BETA)

Der erste und für den therapeutischen Erfolg eines Antisense-Medikaments entscheidende Schritt im Entwicklungsprozess ist wie bei allen Target-spezifischen Ansätzen die Auswahl eines geeigneten Zielproteins. Weitere Faktoren für eine erfolgreiche Therapie sind dann ein optimiertes Antisense-Oligonukleotid und eine exakt abgestimmte Dosierung des Medikaments. Forschungsarbeiten von uns und anderen Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass Wachstumsfaktoren der TGF-beta-Familie (transforming growth factor beta) eine entscheidende Rolle bei der Tumorprogression spielen (5-9). In Säugetieren werden die drei Isoformen TGF-beta1, TGF-beta2 und TGF-beta3 exprimiert. Diese unterscheiden sich bezüglich ihrer Expressionsmuster in verschiedenen Geweben und Organen. Während der Embryogenese werden alle drei Isoformen exprimiert, wohingegen in normalem adulten Gewebe das Vorkommen stark eingeschränkt ist. TGF-betas sind Zytokine mit pleiotroper Wirkung deren Funktion sehr stark kontextabhängig ist. In gesunden Zellen epithelialen Ursprungs sowie in frühen Stadien von Tumorzellen epithelialen Ursprungs wirkt TGF-beta als Suppressor der Proliferation (10, 11). In späteren Stadien verlieren Tumorzellen ihre Sensitivität für die wachstumshemmende Wirkung von TGF-beta (12) und werden stattdessen im Wachstum gefördert. Aufgrund dieser unterschiedlichen und teilweise gegenläufigen Wirkungen auf unterschiedliche Zelltypen hat eine Dysregulation der Bioverfügbarkeit sowie der lokalen Aktivität von TGF-beta gravierende Auswirkungen auf die Funktion von Geweben. Tumorzellen zeigen mit zunehmender Malignität eine erhöhte TGF-beta-Sekretion. Die Überexpression von TGF-beta ist hier maßgeblich für die explosionsartige Proliferation und die aggressive Invasivität der Tumore verantwortlich (5, 8, 13, 14). Eine derartige TGF-beta Überexpression zeigen eine ganze Reihe von verschiedenen Tumorarten (Tabe
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lle 1). Die zentrale Rolle von TGF-beta in der Tumorprogression wurde sowohl in Zellkultur als auch in klinischen Studien gezeigt (15). Die wichtigsten Faktoren in diesem komplexen System sind TGF-beta-Rezeptoren, Smads und verschiedene von TGF-beta regulierte Zielgene. Biochemische aber auch genetische Veränderungen auf den unterschiedlichen Ebenen der TGF-beta Signalkaskade sind für das veränderte Verhalten der Tumorzellen verantwortlich (13, 16, 17).
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Als wichtigster Immunosuppressor und Förderer von Proliferation, Angiogenese und Invasivität nimmt TGF-beta eine Schlüssel-Rolle in der Tumorprogression ein (Abb. 2). TGF-beta-Moleküle umgeben die Tumorzellen wie einen Schutzwall. Die körpereigene Immunabwehr wird durch diese hohe lokale TGF-beta Konzentration außer Kraft gesetzt, so dass sich der Tumor ungehindert ausbreiten kann (Abb. 3a). Die Blockade der Aktivität von TGF-beta stellt daher einen wichtigen Therapieansatz dar. Derzeit wird eine Reihe von Strategien verfolgt, um dieses Zielprotein therapeutisch zu adressieren (18, 19). Die Hemmung der Bildung von TGF-beta mittels Antisense-Oligonukleotide setzt dabei so früh wie kein anderes Therapeutikum in der Kaskade der Ereignisse an und bietet daher die Möglichkeit den Krebs gleichsam an der Wurzel zu packen. Den wichtigsten Wirkmechanismus stellt die Aufhebung der Immunsuppression dar. Wenn die Synthese des TGF-beta-Proteins blockiert wird, bricht der Schutzschild des Tumors zusammen. Dadurch wird eine weitere Tumorproliferation verhindert und den Immunzellen wieder ermöglicht, die Krebszellen anzugreifen und zu zerstören (Abb. 3b).
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TGF-beta bei malignen Gliomen

Primäre Gehirntumore entstehen aus entarteten Zellen des zentralen Nervensystems. Insbesondere bei den beiden aggressivsten Formen Glioblastom (WHO Grad IV) und anaplastisches Astrozytom (WHO Grad III) ist die bisherige Standardtherapie mit Operation, Strahlentherapie und ggf. anschließender Chemotherapie nicht in der Lage, ein Fortschreiten des Tumorwachstum bzw. das Auftreten von Rezidiven dauerhaft zu unterbinden. Noch immer stirbt die Mehrzahl der Patienten innerhalb von zwei Jahren nach Erstdiagnose. Maligne Gliome überexprimieren hauptsächlich die Isoform TGF-beta2. Der erhöhte TGF-beta2-Spiegel korreliert hierbei mit der Progredienz und ist ursächlich für den geschwächten Immunstatus des Patienten (14, 16, 20).

Die Therapie: Das Antisense-Medikament AP 12009 Zur Immuntherapie von malignen Gliomen

Das Antisense Phosphorothioat-Oligonukleotid AP 12009 inhibiert spezifisch die Synthese der Isoform TGF-beta2. Dadurch werden die von TGF-beta2 vermittelten tumorfördernden Effekte, wie Immunsuppression, Proliferation, Angiogenese sowie Migration und Invasion der Tumorzellen, antagonisiert. AP 12009 wurde mit Hilfe der .R.A.D.A.R. ® (rational algorithmic design of antisense reagents) Software aus einer Vielzahl von potentiellen Oligonukleotiden ausgewählt. Diese besondere Technologie erlaubt eine spezielle Auswahl des jeweils wirkungsvollsten Moleküls mit dem Ziel, maximale Effektivität und Spezifität bei minimalen Nebenwirkungen zu erreichen. Das rationale Design ermöglichte so ein effizientes, zeitlich verkürztes Screeningverfahren. Unerwartete Nebenwirkungen durch unspezifische, sequenzabhängige Effekte durch G4-Segmente (vier Guanosin-Nukleotide in Folge) oder so genannte CpG-Motife können somit vorab ausgeschlossen werden.
In den präklinischen Untersuchungen werden Antisense-Oligonukleotide vielfach mittels Trägersystemen auf Lipid- oder Polymerebene appliziert, da sie die Stabilität, Aufnahme und endosomale Freisetzung der Oligonukleotide signifikant erhöhen. So wurden die meisten S-ODNs, die sich derzeit in klinischer Entwicklung befinden, in den in vitro Zellkultur-Versuchen nur in Anwesenheit von Trägersystemen getestet. Bei der Entwicklung unserer Antisense-Medikamente AP 12009 und AP 11014 (inhibiert die Isoform TGF-beta1) hat sich gezeigt, dass die Funktionalität des Wirkstoffes in Zellkultur ohne Trägersystem entscheidend für den Erfolg in vivo ist. In vitro Experimente haben für AP 12009 eine hohe Effizienz ohne Trägersystem wie z.B. Lipofectin® gezeigt (siehe unten). Derzeit wird AP 12009 in zwei klinischen Studien eingesetzt: Im Rahmen einer internationalen, multizentrischen klinischen Phase IIb Studie werden Patienten mit malignen Gliomen behandelt. Hierbei wird den Patienten der Antisense-Wirkstoff AP 12009 lokal durch „convection enhanced delivery” (CED) appliziert, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. In der klinischen Phase I/II-Studie an Patienten mit Pankreaskarzinom und malignem Melanom wird AP 12009 systemisch, i.e. intravenös verabreicht.


Ergebnisse aus der präklinischen Forschung

In einer Reihe präklinischer Untersuchungen wurde die Wirksamkeit des Antisense-Wirkstoffs AP 12009 bezüglich der multimodalen Effekte von TGF-beta2 an verschiedenen Gliom- und Pankreaskarzinomzellkulturen überprüft (9, 21). In vitro Experimente zur Hemmung der TGF-beta2-Sekretion an Gliomzellen von Patienten (WHO Grad III und IV) zeigten eine sehr hohe Hemmung der TGF-beta2-Sekretion durch AP 12009 sowohl in Anwesenheit des Trägerlipids Lipofectin® also auch in dessen Abwesenheit (Abb. 4a, b). Die TGF-beta2 Konzentration im Zellkulturüberstand wurde mit Hilfe eines kommerziellen ELISA-Assays gemessen.
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Gleichzeitig wurde der Einfluss von AP 12009 auf das Wachstumsverhalten von Tumorzellen getestet. Dabei zeigte sich, dass die Proliferation aller untersuchten Gliomzellkulturen durch die Behandlung mit AP 12009 signifikant inhibiert werden konnte. Auch in diesen Experimenten war die Verwendung von AP 12009 ohne das Trägersystem Lipofectin® gleichermaßen erfolgreich. Maligne Gliome sind gekennzeichnet durch eine ausgeprägte Invasivität. Voraussetzung für die Invasion von Tumorzellen ist ihre Migration. Zur Untersuchung der Wirkung von AP 12009 auf die Migrationsfähigkeit von Tumorzellen wurde das so genannte „Sphäroid-Migrations-Modell“ verwendet. Während ein TGF-beta2 spezifischer Antikörper die Migration der Gliomzellen nicht aufhalten konnte, konnte AP 12009 die Auswanderung komplett unterbinden. TGF-beta moduliert zahlreiche Immunfunktionen, insbesondere solche, die für eine körpereigene Anti-Tumoraktivität erforderlich sind. So wird beispielsweise die Produktion von Antikörpern der Klasse IgG, IgM und IgE gehemmt. In einem eigens entwickelten Modellsystem mit Tumorzellen und menschlichen Immunzellen konnte gezeigt werden, dass nach AP 12009-Behandlung die Immunzellen eine erheblich höhere Anti-Tumoraktivität aufweisen und Tumorzellen verstärkt lysieren können.
Präklinische toxikologische Studien in Nagern und Primaten zeigten bei lokaler und systemischer Applikation eine gute Sicherheit und Verträglichkeit (22). Die gute lokale Toxizität von AP 12009 wurde in Kaninchen nach intrathekaler Bolusgabe und kontinuierlicher zerebraler Infusion sowie in Cynomolgus-Affen nach intrathekaler Bolusgabe gezeigt. Die systemische Toxizität des Wirkstoffs wurde in Ratten und Cynomolgus-Affen durch 14-tägige bzw. vierwöchige intravenöse Infusion getestet. Diese Studien haben gezeigt, dass die lokale intratumorale Anwendung von AP 12009 am Patienten auch aus toxologischer Sicht gerechtfertig ist (22).

Klinische Studien

In insgesamt drei klinischen Phase I/II-Dosiseskalationsstudien zur Sicherheit und Verträglichkeit der Substanz wurde AP 12009 bei erwachsenen Patienten mit hochgradig malignen Gliomen (WHO Grade III und IV) mittels CED intrazerebral appliziert. Primäre Studienziele waren die Ermittlung der maximal tolerierten Dosis (MTD) und/oder der dosislimitierenden Toxizität (DLT) sowie als sekundäre Endpunkte die Beobachtung des Tumorverhaltens im MRT (Magnetresonanztomographie) und die Überlebenszeit der Patienten. Insgesamt wurden 24 Patienten mit bis zu 12 Zyklen AP 12009 behandelt. In allen untersuchten Dosisgruppen wurde das Antisense-Medikament AP 12009 sowohl vom Leiter der klinischen Prüfung als auch von einem unabhängigen Expertengremium (Data and Safety Monitoring Board = DSMB) als sicher eingestuft. Auch bei einer mehr als 100-fachen Steigerung der initialen Dosis traten nur sehr geringe mit dem Medikament assoziierte Nebenwirkungen (adverse events = AEs) auf. Neben der besonders guten Verträglichkeit von AP 12009, konnten in dieser frühen klinischen Phase bereits erste Wirksamkeitsdaten erfasst werden. Die mediane Überlebenszeit (median overall survival time = mOS) war länger als bisherige Literaturdaten zu Standardchemotherapie beschreiben. Bei einigen Patienten zeigte sich eine Stabilisierung des Krankheitsbildes wobei bei zwei der Patienten eine langfristige Komplettremission des Tumors diagnostiziert werden konnte (23, 24). Derartige Verläufe sind nach unserem Wissen bisher nicht beschrieben worden und zeigen das Potenzial des Wirkstoffs. Bei einem dieser Patienten, bei welchem sich zu Therapiebeginn mehrere Tumorläsionen auf beide Gehirnhälften verteilt fanden, bildeten sich auch die nicht infundierten Läsionen zurück, darunter auch jene welche kontralateral zur Infusionsstelle lag, bildeten sich vollständig zurück. Der Patient verstarb 25 Monate nach der Behandlung mit AP 12009 an einem Hinterwand-Myokardinfarkt, ohne Anzeichen eines Tumorrezidivs. Ein zweiter Patient lebt nunmehr mehr als 3 1/2 Jahre nach Beginn der Behandlung mit AP 12009. Auch bei diesem Patienten traten bisher keinerlei Tumorrezidive auf. Bei den beiden Patienten mit kompletter Remission zeigte sich ein ähnlicher Zeitverlauf der Tumorentwicklung mit zunächst einer weiteren Zunahme des Tumorvolumens direkt nach der Behandlung und einer darauf folgenden kontinuierlichen Regression. Die Zeitverzögerung des Tumorrückganges lässt darauf schließen, dass der TGF-beta Schutzwall des Tumors zunächst abgebaut werden muss (Abb. 3a). Dann kann die körpereigene Immunantwort wieder in Gang gesetzt werden und die Tumorzellen eliminieren (Abb. 3b). Sowohl die beobachteten Zeitverläufe bei diesen Patienten als auch die Remission der kontralateralen Läsion sprechen für das postulierte Immunkonzept.
Basierend auf diesem „proof of concept” in der Leitindikation malignes Gliom wurde die klinische Entwicklung des Antisense-Medikaments ausgeweitet. Für eine internationale, multizentrische Phase IIb Studie bei rezidivierenden malignen Gliomen konnte die Rekrutierung von Patienten bereits im April 2005 abgeschlossen werden. In dieser randomisiert, kontrolliert angelegten Studie, in die 145 Patienten eingeschlossen wurden, wird das Antisense-Medikament AP 12009 mit den derzeitigen Standards der Chemotherapien für Gliome (Temozolomid oder PCV) verglichen. Derzeit werden einige Patienten noch behandelt oder befinden sich in der Nachbeobachtung. Auch in dieser Phase IIb Studie wurde die gute Verträglichkeit von AP 12009 bereits von einem unabhängigen DSMB bestätigt. Die vorläufigen Erkenntnisse zur Wirksamkeit haben uns dazu veranlasst, mit der Planung der Folgestudie bereits zu beginnen. Die Anwendung von AP 12009 wurde darüber hinaus auf weitere Indikationen ausgeweitet. So werden derzeit Patienten mit Pankreaskarzinom und malignem Melanom in eine multizentrische nationale Phase I/II-Studie eingeschlossen.

Zusammenfassend zeigt die bestehende Datenlage, dass es sich bei der gezielten Suppression von TGF-beta durch Antisense-Wirkstoffe um einen sehr aussichtsreichen Ansatz zur Therapie maligner Tumore handelt.

Informationen zu Antisense Studien für Ärzte und Patienten sind im Internet unter www.krebsstudien.info einzusehen.

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