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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
11. Dezember 2008

Hormontherapie (HT) und Krebs

Daniel Noss, Olaf Ortmann, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Regensburg.
Das Mammakarzinom sowie das Endometriumkarzinom und Ovarialkarzinom sind hormonabhängige Malignome. Östrogene und Gestagene können proliferativ auf das Tumorwachstum wirken. Die Hormontherapie in der Peri- und Postmenopause (HT) kann das Risiko für hormonabhängige Malignomerkrankungen steigern. Dem behandelnden Arzt obliegt es, die Indikation für eine HT mit der Patientin zu besprechen und im Besonderen auf Risiken aufmerksam zu machen. Hierbei spielt das Malignomrisiko unter HT eine wichtige Rolle. Eine besondere Situation ist die Beratung der Patientin hinsichtlich einer HT nach behandelter Karzinomerkrankung, insbesondere nach endokrin responsiver Karzinomerkrankung.
HT und Mammakarzinom

Östrogene und ihre Metaboliten haben sich in präklinischen Untersuchungen als Substanzen erwiesen, die die Entwicklung von Mammakarzinomen fördern können. Analog dazu führen endogene Zustände eines relativen Hyperöstrogenismus wie niedriges Menarchenalter, hohes Alter bei Erstparität, fehlende Laktation, Nulliparität, hohes Menopausealter, zu einer relativen Risikoerhöhung für Brustkrebserkrankungen auf etwa 1,5-3.

Auch bei der HT bestehen Assoziationen mit Mammakarzinomerkrankung. Neuere Studien weisen insbesondere auf die zusätzliche Risikoerhöhung durch Östrogen-Gestagen-Kombinationstherapien hin. Aufgrund der Kinetik des Tumorwachstums kann man davon ausgehen, dass die erhöhte Anzahl an Mammakarzinomen unter HT nicht auf de-novo-Entstehung, sondern auf Stimulationen von bereits vorhandenen, klinisch inapparenten Mammakarzinomen zurückzuführen ist [1].

Die Beziehung zwischen Brustkrebs und der Anwendung einer HT wurde in den letzten 30 Jahren überwiegend in Beobachtungsstudien überprüft. Diese Untersuchungen sind zu unterschiedlichen Bewertungen des Risikos der Therapie mit Östrogenen (ET) bzw. Kombinationen aus Östrogenen mit Progestagenen (EPT) gekommen. Die Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer hat zuletzt im Jahr 1997 eine Re-Analyse der verfügbaren Daten aus Beobachtungsstudien vorgenommen (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1997). Die jährliche Erhöhung des relativen Risikos (RR) für die Diagnose eines Mammakarzinoms für Anwenderinnen einer HT bzw. Frauen, die eine HT ein bis vier Jahre zuvor beendet hatten, betrug 1,023 (95%, CI 1,011-0,036). Das RR war bei Frauen, die mindestens fünf Jahre im Mittel 11 Jahren eine HT anwendeten 1,35 (95%, CI 1,21-1,49) Die Daten dieser Re-Analyse betreffen ganz überwiegend die Risikobewertung der ET. Nach 1997 wurde eine Reihe von Beobachtungs- und randomisiert-kontrollierten Studien (RCTs) durchgeführt. Durch diese Studien wurde dann eine Risikobewertung der EPT möglich. Die Studien fanden bei den gegenwärtigen Anwenderinnen (current user) einer EPT eine Steigerung des Mammakarzinomrisikos, die höher war als bei der Anwendung einer ET. In RCTs fand sich nach 6,8- bzw. 5,6-jähriger Therapie mit konjugierten equinen Östrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA). Ein RR von 1,27 (95%, CI 0,84-1,94) bzw. 1,24 (95%, CI 1,01-1,54). [2;3]

Im Gegensatz zu der Re-Analyse der Collaborative Group fand sich in der Women´s Health Initiative (WHI) im ET-Arm gegenüber dem Placebo-Arm eine Senkung des RR auf 0,77. Die mediane Anwendungsdauer der ET betrug ca. 7 Jahre. Obwohl die Studie 10.739 Frauen eingeschlossen hatte, basiert die Analyse auf 94 bzw. 124 invasiven Mammakarzinomen bei CEE- (Conjugated Equine Estrogens) bzw. Placebo-Anwenderinnen [4]. Die drei weiteren RCTs (EPAT, WEST und ESPRIT) weisen wesentlich geringere Probandenzahlen auf und Anwendungszeiten zwischen 2 und 2,8 Jahren. In den Studien fand sich kein signifikanter Unterschied im Brustkrebsrisiko zwischen Placebo- bzw. ET-Anwenderinnen.

Für Deutschland konnten die Daten aus der WHI-Studie 2007 weitestgehend bestätigt werden. Die MARIE-Studie, eine populationsbezogene Fall-Kontroll-Studie, ergab für current user einer HT ein RR von 1,73 (95% CI, 1,55-1,94) [5]. Divergierend zur WHI ergab eine Östrogenmonotherapie ein erhöhtes Risiko für current user von 1,15 (95% CI, 0,99-1,34). 2006, vier Jahre nach der WHI-Studie, wurden erstmals in den USA Daten publiziert, die einen Rückgang der Mammakarzinomdiagnosen im Jahr 2003 um 7% ergaben. Diese Abnahme war besonders bei über 50-jährigen Frauen, insbesondere bei solchen mit östrogenrezeptorpositiven Mammakarzinomen auszumachen. Ähnliche Zahlen sind aus epidemiologischen Beobachtungen auch für Deutschland zu übertragen [6]. Es wird angenommen, dass diese Daten in kausalem Zusammenhang zum Rückgang der HT-Verordnungen nach Publikation der WHI-Ergebnisse zu deuten sind.

Die Bewertung der epidemiologischen Studien macht es erforderlich, zwischen gegenwärtiger (current use), vorausgegangener (past use) und einer jemals durchgeführten Anwendung (ever use) zu unterscheiden. Dies ist eine wesentliche Erkenntnis aus der Analyse der Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, die eine Risikosteigerung für current use nachgewiesen hat. Innerhalb von ein bis vier Jahren nach Absetzen der Therapie sinkt das Risiko allerdings wieder und ist danach nicht unterschiedlich von Nicht-Anwenderinnen der HT.

Für Tibolon konnte in der Million Women Study ein erhöhtes Risiko nachgewiesen werden (RR 1,45) [7]. Nach Mammakarzinomerkrankung ergab eine Vorabveröffentlichung der LIBERATE-Studie ein erhöhtes Rezidivrisiko unter Tibolon-Therapie [8].


HT und Endometriumkarzinom

Die alleinige ET führt zu einer starken Erhöhung des Endometriumkarzinomrisikos bei nicht-hysterektomierten Frauen. Das Risiko ist abhängig von der Dauer der Therapie. Nach Langzeiteinnahme (> 10 Jahre) steigt das Risiko auf das 8- bis 10-Fache. Auch nach Beendigung einer Östrogentherapie bleibt ein erhöhtes Risiko über 15 Jahre bestehen (Green PK, Cancer Causes Control 1996). Bei einer sequentiellen Östrogen-Gestagen-Gabe sollte daher mindestens für 10 Tage pro Behandlungsmonat, besser 12 bis 14 Tage, ein Gestagen angewendet werden. Auf diese Weise kann der Risikoanstieg aufgehoben werden [9;10].
Sowohl im Östrogen-Gestagen-Arm der WHI-Studie als auch in der HERS (Estrogen/Progestin Replacement Study), in denen jeweils die gleiche kombiniert kontinuierliche EPT angewendet wurde, blieb das Endometriumkarzinomrisiko unbeeinflusst. WHI HR 0,83 (95%, CI 0,47-1,47) [2]. Somit hat eine adäquat durchgeführte HT keinen Effekt auf das Endometriumkarzinomrisiko. Es gibt Überlegungen, bei nicht-hysterektomierten Frauen auf die Gestagenkomponente einer kombinierten HT zu verzichten, um das Mammakarzinomrisiko zu reduzieren und dabei ein erhöhtes Endometriumkarzinomrisiko in Kauf zu nehmen. Allerdings existieren keine prospektiv randomisierten Studien, die diese Fragestellung untersucht haben. Daher ist es momentan nicht sinnvoll, auf die Gestagenkomponente in der kombinierten HT bei nicht-hysterektomierten Frauen zu verzichten [10]. Umfangreiche Daten aus jüngeren Untersuchungen stammen aus der Million Women Study [11]. Die Ergebnisse bestätigten Daten früherer Studien zur ET und zyklischen EPT. Die kontinuierlich kombinierte EPT reduzierte das Risiko für ein Endometriumkarzinom RR 0,71 (95% CI, 0,56-0,9). Für Tibolon konnte in der Million Women Study widererwarten eine Risikoerhöhung festgestellt werden. (RR 1,79 95% CI, 1,43-2,25).

Auch in einer populationsbezogenen Fall-Kontrollstudie aus dem Jahr 2007 konnte gezeigt werden, dass die kontinuierliche kombinierte Therapie das Endometriumkarzinomrisiko nicht erhöht, bei Anwendung bis 6 Jahren erniedrigt (OR 0,59 95% CI, 0,40-0,88). Die sequentielle Therapie war jedoch bei Anwendung über 6 Jahren mit einem erhöhten Risiko vergesellschaftet (OR 2,0 95% CI, 1,2-3,5) [12].

In zwei frühen Studien konnte für Patienten im Stadium I eines Adenokarzinom des Endometriums nach Hormontherapie zur Linderung postmenopausaler Beschwerden ein signifikant besseres Überleben und eine signifikant längere Rezidivfreiheit gesehen werden. Die Autoren gehen jedoch nicht soweit, dies als Therapie der Wahl nach erfolgter Endometriumkarzinomtherapie zu empfehlen [13]. In später publizierten Beobachtungsstudien (HR: 1,27; 80% KI: 0,916-1,77) und in einem RCT (HR 0,75 95% CI, 0,40-1,43) konnte kein Effekt einer HT auf das Rezidivrisiko, sowie auf das Überleben nach Endometriumkarzinomerkrankung gezeigt werden [14]. Im Jahr 2000 gab das American College of Obstetricians and Gynecologists eine Empfehlung, das derzeit keine konsistenten Daten bezüglich der Behandlung postmenopausaler Beschwerden mit einer Hormontherapie bei Patienten nach Endometriumkarzinomerkrankung Stadium I und II beständen [15]. Aktuell gilt ein behandeltes Endometriumkarzinom Stadium I nicht als absolute Kontraindikation einer HT. Die Indikation sollte jedoch streng erfolgen und die Therapie in Form einer kombiniert kontinuierlichen Applikation erfolgen.


HT und Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinomrisiko wird ebenfalls durch Faktoren gesteigert, die mit einem relativen Hyperöstrogenismus vergesellschaftet sind. Die Datenlage zur Wirkung der HT auf das Ovarialkarzinom ist weniger umfangreich als zu den o. a. Malignomen. Einige epidemiologische Studien zeigen, dass eine langfristige HT das Ovarialkarzinomrisiko möglicherweise erhöht. Eine umfangreiche Kohortenstudie berichtet über den Anstieg der durch Ovarialkarzinome bedingten Mortalität um den Faktor 2 bei Frauen die mindestens eine 10-jährige HT durchgeführt haben [16]. In der WHI-Studie fand sich kein signifikanter Effekt auf das Ovarialkarzinomrisiko im Östrogen-Gestagen-Arm.

Neuere Daten aus Fall-Kontroll und Beobachtungsstudien lassen auf eine Risikoerhöhung für Ovarialkarzinome bei HT-Anwendung (ever use) schließen. Eine ET scheint hierbei das Risiko stärker zu erhöhen. ET: 1,284 (95%CI 1,178-1,399), EPT: 1,110 (95%CI, 1,020-1,207). Auch die Million Women Study kommt zu dem Ergebnis, dass eine HT das Ovarialkarzinomrisiko und die dadurch bedingte Mortalität erhöht. Es fanden sich keine Unterschiede in der Risikoerhöhung für bestimmte Formen der HT [17]. Eine Subgruppenanalyse ergab für current user einer HT bei Anwendung von 5-10 Jahren ein RR von 1,24, sowie bei Anwendung über 10 Jahren ein RR von 1,31. Ein past use war nicht mit einem erhöhten Risiko vergesellschaftet. Es fanden sich keine Unterschiede in der Risikoerhöhung für bestimmte Formen der HT. Allerdings kamen die Autoren zu dem Ergebnis, dass die HT das Risiko für seröse Tumoren stärker erhöht (RR 1,52), als für muzinöse (RR 0,72), endometriode (RR 1,05) und klarzellige Tumoren (RR 0,77).

Wenige Untersuchungen stehen zu der Fragestellung HT nach Ovarialkarzinom zur Verfügung. Das vorhandene Datenmaterial ergibt kein erhöhtes Rezidivrisiko durch eine HT nach erfolgter Karzinomtherapie [18]. In einer neueren Fall-Kontroll-Studie konnte kein Effekt einer vorher durchgeführten HT auf das Überleben bei Ovarialkarzinom-Patientinnen nachgewiesen werden. Allerdings zeigte sich bei Anwendung einer HT nach Diagnosestellung ein besseres Überleben [19]. Die Studien sind aufgrund minderer Qualität und geringem Umfang nicht in der Lage, zuverlässige Aussagen zu machen.


HT und kolorektale Karzinome

Der Zusammenhang zwischen Hormonexposition und Kolonkarzinomerkrankung konnte durch einige in-vitro-Studien nachgewiesen werden. Studien haben ergeben, dass eine erhöhte Gallensäurekonzentrationen an der Entwicklung eines Kolonkarzinoms beteiligt sind. Gestagene vermögen die Gallensäureproduktion zu inhibieren [20]. Zudem wirken Östrogene präventiv auf die Entwicklung des Kolonkarzinoms, indem sie Serumlevel von insulin-like growth factor-1 senken, der an der Karzinogenese beteiligt zu sein scheint. Nulliparität, eine niedrige Schwangerschaftsrate und ein hohes Alter bei der ersten Geburt erhöhen das Kolonkarzinomrisiko um etwa den Faktor 2-3.

Meta-Analysen von Beobachtungsstudien ergaben eine Reduktion des Risikos für kolorektale Karzinome nach einer längerfristigen HT [21]. Zu diesem Ergebnis kam auch die WHI-Studie (HR für kolorektale Karzinome 0,63 (95%, CI 0,43-0,92)). Auch in der HERS-Studie wurde nach einem medianen Follow-up von 4,1 Jahren eine nichtsignifikante Risikoreduktion beobachtet (HR 0,81; 95% CI, 0,46-1,45 [22]. Kolorektale Karzinome wurden allerdings bei den Hormonanwenderinnen in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert [3]. Im Östrogen-Arm der WHI-Studie fand sich kein Effekt auf das Risiko kolorektaler Karzinome. In neueren Fall-Kontroll-Studien bestätigen sich diese Ergebnisse. Zudem konnte nachgewiesen werden, dass eine HT vor Kolonkarzinomdiagnose eine Risikoreduktion bewirkt, an diesem Karzinom zu versterben (HR 0,64, 95% CI 0,47-0,88) [23]. Nach Absetzen der Therapie gleicht sich das Risiko einer kolorektalen Karzinomerkrankung wieder dem Ausgangsniveau an. In der Postinterventionsphase der WHI-Studie wurde bei einem Follow-up von 2,4 Jahren ein Risiko von HR 1,08 (95% CI 0,66-1,77) berechnet. [24]


Fazit

Die zusammenfassende Bewertung zeigt, dass die EPT das Brustkrebsrisiko erhöht. Dieser Effekt ist zeitabhängig und ab 5-jähriger Anwendung auf ein RR von 1,3-2 erhöht. Die ET erhöht das Brustkrebsrisiko weniger. Der Effekt ist ebenfalls zeitabhängig. Kontrovers werden die Anwendungszeiten diskutiert, die erforderlich sind, um diesen Effekt zu beobachten (> 5, 10 bzw. 20 Jahre). Das Brustkrebsrisiko ist bei current usern unter HT erhöht, normalisiert sich jedoch nach Absetzen der Therapie. Eine Analyse von Daten aus der Million Women Study zeigt darüber hinaus, dass auch das Risiko für die Entstehung von in-situ-Karzinomen gesteigert ist. Darüber hinaus konnte bestätigt werden, dass das Risiko für lobuläre Karzinome bei Anwendung einer HT mehr ansteigt, als für duktale Karzinome.

Eine Östrogenmonotherapie ist bei nicht-hysterekto-mierten Frauen obsolet. Jedoch selbst bei einer regelmäßigen, monatlichen, bis zu 16-tägigen Gestagengabe zusätzlich zur ET kann eine geringe Erhöhung des RR bei Langzeitanwendung nicht völlig ausgeschlossen werden. Die kombiniert kontinuierliche EPT führt zu keiner Erhöhung des Endometriumkarzinomrisikos. Auch Tibolon erhöht das Endometriumkarzinomrisiko.

Eine HT erhöht das Risiko für ein Ovarialkarzinom. Die Datenlage ergibt, dass eine ET das Risiko stärker erhöht als eine EPT. Inwieweit Anwendungdauer und Applikationsart der HT eine Rolle spielen ist momentan nicht abschließend zu bewerten. Ebenso wenig lassen sich Aussagen bezüglich histologischer Subtypen machen.

Eine HT erhöht das Kolonkarzinomrisiko nicht. Daten aus Beobachtungsstudien und RCT lassen auf eine leichte Risikoreduktion schließen. Dies ist biologisch auch nachvollziehbar. Dennoch ist der Einsatz einer HT zum Ziel der Kolonkarzinomprävention nicht zu befürworten.

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Literatur:

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3. Hulley S, Grady D, Bush T et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group.JAMA. 1998 Aug 19;280(7):605-13.
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