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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
29. Dezember 2012

Hepatozelluläres Karzinom - Zweitlinientherapie mit Tivantinib besonders bei hoher c-Met-Expression wirksam

DGHO 2012 - Hepatozelluläres Karzinom

Der selektive, orale c-Met-Inhibitor Tivantinib erwies sich in einer Phase-II-Studie in der Zweitlinienbehandlung bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) als wirksam und sicher. In der Subpopulation der Patienten mit einer hohen c-Met-Expression konnte die Zeit bis zur Progression fast verdoppelt werden.

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Bei c-Met handelt es sich um einen Tyrosinkinaserezeptor, der in die Migration, Invasion, Proliferation und Angiogenese von Tumorzellen involviert ist. Prof. Jörg Trojan, Frankfurt am Main, stellte die Ergebnisse einer multizentrischen Phase-II-Studie vor, in der 107 Patienten mit vorbehandeltem nicht-resektablen HCC 2:1 randomisiert wurden zu entweder Tivantinib (360 mg 2x tägl. oder 240 mg 2x tägl.) (n=71) oder Placebo (n=36). Die Behandlung wurde kontinuierlich bis zur Progression oder inakzeptabler Toxizität gegeben. Bei Krankheitsprogress war ein Cross-over in den Verum-Arm erlaubt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (TTP) in der Intent-to-Treat-Population (ITT), bewertet durch einen zentralen radio-logischen Review. Sekundäre Endpunkte waren die Krankheitskontrollrate, das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS), die Wirksamkeit bei hoher c-Met-Expression und die Sicherheit.
 

Tivantinib vs. Placebo bei hoher c-Met-Expression
Abb. 1: Signifikant verlängerte Zeit bis zur Progression (TTP) unter Tivantinib vs. Placebo bei hoher c-Met-Expression.
 

Wie Trojan erläuterte, wurde der größte Vorteil bei Patienten mit hoher c-Met-Expression beobachtet: Die mediane TTP betrug in dieser Gruppe unter Tivantinib 11,7 und 6,1 Wochen unter Placebo (HR=0,43; p=0,03) (1). Auch das Gesamtüberleben wurde in diesem Patientenkollektiv signifikant verbessert unter Tivantinib im Vergleich zu Placebo (7,2 vs. 3,8 Monate, HR=0,38; p=0,01). Die Ergebnisse in der ITT waren: TTP unter Tivantinib 6,9 vs. 6,0 Wochen im Placebo-Arm (HR=0,64; p=0,04); dies entspricht einer 56%igen Verbesserung der TTP. „Der primäre Endpunkt der Studie wurde somit erreicht“, sagte Trojan. Im OS konnte sich mit 6,6 (Tivantinib) vs. 6,2 Monaten (Placebo) nur ein kleiner Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen abzeichnen (HR=0,90; p=0,63). Als häufigste unerwünschte Nebenwirkungen unter Tivantinib traten Asthenie (26,8%), Neutropenie (25,4%), Appetitlosigkeit (25,4%) und Anämie (15,5%). Auffällig waren die unerwartet hohen Hämatotoxizitäten unter der höheren Dosierung von Tivantinib. So kam es unter 360 mg Tivantinib zu 21% Neutropenien von Grad 3 und höher, während dies nur bei 6% unter 240 mg Tivantinib der Fall war. Da sich die Wirksamkeit aber von der Dosis unabhängig zeigte, können diese Nebenwirkungen durch Einsatz der geringeren Dosis von 240 mg weitgehend vermieden werden.

„Aufgrund dieser ermutigenden Ergebnisse ist nun auch eine Phase-III-Studie (Zweitlinie) mit Tivantinib 240 mg 2x tägl. vs. Placebo bei HCC-Patienten mit hoher c-Met-Expression geplant“, sagte Trojan abschließend.

sk

Literaturhinweis:
(1) Rimassa L, et al. Oral presentation at ASCO 2012, Chicago.

Satellitensymposium „MET-Inhibition – eine neue Therapieoption in der Onkologie“, 19.10.2012; Veranstalter: Daiichi-Sankyo


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