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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

26. Juni 2020
Seite 4/4

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Keytruda Lunge
Keytruda Lunge
 

Klinische Relevanz und immuntherapeutische Implikation der Methylierungssubgruppen

 
Glioblastome können anhand der DNA-Methylierung in 8 verschiedene Methylierungssubgruppen, RTK I, RTK II, RTK III, MES, MYCN, MID, G34 und K27, unterteilt werden (20). Ausgenommen sind hierbei die IDH1-mutierten höhergradigen Gliome, die früher als sekundäre Glioblastome den Glioblastomen zugeteilt wurden. Zudem existiert eine epigenetische intratumorale Heterogenität (21), sodass es therapieassoziiert in limitiertem Ausmaß zu Subgruppenverschiebungen kommen kann. Beispielhaft sei hier die Transition von einer proneuralen (RTK I) zu einer mesenchymalen (MES) Subgruppe (PMT) erwähnt.
 
Patienten mit einem Glioblastom der G34-Subklasse zeigen ein verlängertes Gesamtüberleben im Vergleich zu den anderen Subgruppen. Namensgebend ist eine pathognomonische Punktmutation im Histon-Gen H3F3A an der resultierenden Aminosäureposition 34, welche zu der charakteristischen Methylierung dieser Subgruppe führt (22).
 
Für die K27-Subgruppe mit charakteristischer Punktmutation im Histon-Gen H3F3A an der resultierenden Aminosäureposition 27, z.B. K27M, wurden bereits tumorspezifische Peptidvakzinierungen gegen H3.3.K27M bei diesen besonders aggressiven Mittelliniengliomen in einer Phase-I-Studie getestet (NCT02960230). Zudem scheinen K27-Subklassen-Glioblastome mit einer erhöhten Abundanz des zellmembranständigen Gangliosids GD2 assoziiert zu sein. Präklinisch vielversprechende GD2-zielgerichtete CAR-T-Zell-Therapien finden sich derzeit im Rahmen einer Phase-I-Studie in klinischer Translation (NCT04196413).

Die MES-Subgruppe ist charakterisiert durch eine hohe intratumorale Abundanz von Stromazellen wie Endothelzellen, Perizyten, Mikroglia und Makrophagen. Womöglich ist die Infiltration dieser Stromazellen mit der oben erwähnten PMT assoziiert. MES-Glioblastome zeichnen sich zudem durch eine hohe intratumorale Abundanz von tumorinfiltrierenden Lymphozyten aus, weswegen sie auch häufig als immunologisch aktivere Subgruppe interpretiert werden. Beispielhaft ist hierbei die erhöhte tumorassoziierte Expression von IL-13-Rezeptor α2 (IL13Rα2). CAR-T-Zell-Therapien gegen IL13Rα2 wurden präklinisch optimiert und in Einzelfallberichten beschrieben (23, 24). CAR-T-Zell-Therapien gegen IL13Rα2 befinden sich derzeit als Monotherapie und in Kombinationstherapie mit dem CI -Nivolumab in klinischer Phase-I-Testung (NCT04003649, NCT02208362).
 
Für die Therapieentscheidung bei Patienten mit Glioblastomen aller Methylierungssubgruppen wird derzeit lediglich der MGMT-Promotormethylierungsstatus zur Entscheidung über eine Temozolomid-Therapie in der Klinik insbesondere bei älteren Patienten und zur Auswahl von Studienkollektiven eingesetzt. Die Diversifikation der immuntherapeutischen Modalitäten und die Anzahl an Phase-I-Studien lassen jedoch vermuten, dass die Methylierungssubgruppen künftig als prädiktiver Klassifikator verwendet werden könnten.
 
Die wissenschaftlichen Fragestellungen werden aktuell im Sonderforschungsbereich 1389 anhand von Modellen und klinischem Studienmaterial bearbeitet.
 
Zu diesem Artikel ist auch ein CME-Test verfügbar.
Hier kommen Sie direkt zur Teilnahme
(verfügbar bis zum 28.06.2021)


Interessenkonflikte: L. Bunse, W. Wick und M. Platten sind Inhaber dreier Patente zur IDH1.R132H- und H3.3.K27M-Vakzinierung.
T. Kessler hat keinen Interessenkonflikt.

 
 
Lukas Bunse
Dr. med. Lukas Bunse
 
Neurologische Klinik
Universitätsmedizin Mannheim
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
 
Tel.: 0621/3832885
E-Mail: lukas.bunse@umm.de
Michael Platten
Prof. Dr. med. Michael Platten
 
Neurologische Klinik
Universitätsmedizin Mannheim
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
 
Tel.: 0621/3832885
E-Mail: michael.platten@umm.de
Tobias Kessler
Dr. med. Tobias Kessler
 
Neurologische Klinik
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 400
69120 Heidelberg
 
Tel.: 06221/565075
E-Mail: tobias.kessler@med.uni-heidelberg.de
Wolfgang Wick
Prof. Dr. med. Wolfgang Wick
 
Neurologische Klinik
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 400
69120 Heidelberg
 
Tel.: 06221/567075
E-Mail: wolfgang.wick@med.uni-heidelberg.de
ABSTRACT

L. Bunse1,2,6, T. Kessler3,4, W. Wick3,4, M. Platten1,2,5. 1Neurologische Klinik, MCTN, Universitätsklinikum Mannheim und Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim, 2DKTK Klinische Kooperationseinheit Neuroimmunologie und Hirntumorimmunologie, DKFZ, Heidelberg, 3Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, 4DKTK Klinische Kooperationseinheit Neuroonkologie, DKFZ, Heidelberg, 5Helmholtz Institute for Translational Oncology (Hi-TRON), Mainz, 6Korrespondenz an lukas.bunse@umm.de.
 

Glioblastomas are the most common primary brain tumors in adults. A relevant proportion of these tumors show a high primary or secondary mutational burden to various extent. Secondary hypermutation frequently occurs after chemotherapy with alkylating agents. To date, the term “hypermutation” is not clearly defined. A recent pan-cancer study suggests 10 mutations per megabases as threshold for hypermutation (1). In glioblastoma, hypermutation may serve as a relevant predictive marker for future immunotherapeutic approaches. Depending on the immunotherapeutic strategy, there are several meaningful ways to diagnose hypermutated glioblastoma. At the same time, concepts for methylation-subclass specific immunotherapeutic interventions are emerging in the framework of early clinical phase studies.
 

Keywords: Glioblastoma, hypermutation, predictive marker, methylation-subclass, immunotherapeutic approaches

Literatur:

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(3) Hilf N, Kuttruff-Coqui S, Frenzel K et al. Actively personalized vaccination trial for newly diagnosed glioblastoma. Nature 2019;565(7738):240-5.
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(5) Bunse L, Green EW, Platten M. High-throughput discovery of cancer-targeting TCRs. Methods Enzymol 2019;629:401-17.
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(8) Snyder A, Makarov V, Merghoub T et al. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma. N Engl J Med 2014;371(23):2189-99.
(9) Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016;387(10031):1909-20.
(10) Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 2015;348(6230):124-8.
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(12) Stadler ZK, Battaglin F, Middha S et al. Reliable Detection of Mismatch Repair Deficiency in Colorectal Cancers Using Mutational Load in Next-Generation Sequencing Panels. J Clin Oncol 2016;34(18):2141-7.
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(20) Capper D, Jones DTW, Sill M et al. DNA methylation-based classification of central nervous system tumours. Nature 2018;555(7697):469-74.
(21) Patel AP, Tirosh I, Trombetta JJ et al. Single-cell RNA-seq highlights intratumoral heterogeneity in primary glioblastoma. Science 2014;344(6190):1396-401.
(22) Sturm D, Witt H, Hovestadt V et al. Hotspot mutations in H3F3A and IDH1 define distinct epigenetic and biological subgroups of glioblastoma. Cancer Cell 2012;22(4):425-37.
(23) Brown CE, Alizadeh D, Starr R et al. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med 2016;375(26):2561-9.
(24) Wang D, Aguilar B, Starr R et al. Glioblastoma-targeted CD4+ CAR T cells mediate superior antitumor activity. JCI Insight 2018;3(10): e99048.

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