26. Juni 2020

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Neoepitopspezifische Immuntherapie

 
Mit der Anzahl von tumorspezifischen somatischen Mutationen nimmt linear auch die Anzahl möglicher Neoepitope zu. Die Checkpoint-Inhibition wirkt unspezifisch und entfesselt in extrakraniellen soliden Tumoren v.a. in das Tumorgewebe infiltrierte und durch das lokale Mikromilieu supprimierte T-Zellen, somit auch die neoepitopspezifischen Zellen. Die Blut-Hirn-Schranke ist im Kontext von Glioblastomen, wenn überhaupt, jedoch nur eingeschränkt für die rekombinanten Antikörper permeabel. Somit ist hier der Wirkmechanismus hauptsächlich auf die Entfesselung peripherer T-Zellen zurückzuführen. Nicht auszuschließen ist die vereinzelte Transmigration von T-Zellen, die den CI gebunden haben, in das Hirnparenchym und den Tumorkern. Die Anzahl an entfesselten neo-epitopspezifischen T-Zellen ist in diesem Konzept aber als extrem selten anzunehmen. Hierbei können neoepitopspezifische Immuntherapien in Kombination mit CIs insbesondere bei hypermutierten Glioblastomen Abhilfe schaffen (Abb. 2).
 
 

Abb. 2: Modalitäten neoepitopspezifischer Kombinationsimmuntherapien bei Glioblastomen mit hoher Mutationslast. MHC=Haupthistokompatibilitätskomplex, violetter T-Zell-Rezeptor reaktiv gegen MHC Klasse I-restringierte Neoepitope, roter T-Zell-Rezeptor reaktiv gegen MHC Klasse II-restringierte Neoepitope, schwarzer T-Zell-Rezeptor reaktiv gegen ein im Glioblastomkontext irrelevantes Epitop, Checkpoint-Inhibitoren gelblich hervorgehoben, Mutationen in proteinogenen genomischen Abschnitten und Proteinen als „x“ dargestellt

 

Anwendung bei Glioblastomen mit hoher Mutationslast

 
Zwei multizentrische bzw. multinationale Glioblastomkonsortien haben kürzlich 2 Phase-I-Studien zur Durchführbarkeit und Verträglichkeit von personalisierten neoepitopspezifischen Multipeptidvakzinen durchgeführt (3, 19). Diese Studien haben gezeigt, dass selbst bei nicht hypermutierten Glioblastomen mit einer Anzahl von 30-50 nicht-synonymen Mutationen die Generierung und Applikation von personalisierten neoepitopspezifischen Multipeptidvakzinierungen möglich sind. Zudem konnte gezeigt werden, dass T-Zellen, die durch die Vakzine aktiviert wurden, im peripheren Blut polyfunktional blieben und teilweise in das Tumormikromilieu infiltrierten. Als logische Konsequenz dieser Erkenntnisse werden derzeit 2 Phase-I-Studien zur Peptidvakzinierung in Kombination mit CIs durchgeführt (NCT03893903, NCT03750071). Aufgrund der erhöhten Abundanz von Neoepitopen sollten diese kombinierten personalisierten Immuntherapien insbesondere in hypermutierten oder ultra-hypermutierten Glioblastomen klinische Anwendung finden.
 
Neben peptidbasierten neoepitopspezifischen Immuntherapien befinden sich zelluläre TZR-transgene personalisierte Plattformen in der Entwicklung. Vorteilhaft bei der TZR-transgenen Immuntherapie ist die Umgehung der endogenen, bei Krebspatienten häufig reprimierten Induzierbarkeit einer T-Zell-Antwort. Neben regulatorischen Herausforderungen bei der Herstellung von zellulären Produkten gilt es derzeit, die Plattformen durch technologischen Fortschritt so weiterzuentwickeln, dass sie in das zeitlich limitierte Therapiefenster von Glioblastom-Patienten implementiert werden können.