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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

26. Juni 2020
Seite 2/4

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Molekulare Diagnostik bei Glioblastomen mit hoher Mutationslast

 
Die technischen Möglichkeiten, eine hohe Mutationslast bei Glioblastomen zu identifizieren, sind mannigfaltig. Maßgeblich für die Auswahl der diagnostischen Tests sind i) die lokal etablierten Technologieplattformen, ii) die Therapiekonsequenz und iii) die Analysekosten. Die Frage nach einer möglichen Eignung für eine unspezifische Immuntherapie wie z.B. die Anwendung eines CI im Rahmen eines freien Heilversuchs lässt sich näherungsweise durch eine gezielte Genpanel-Sequenzierung beantworten. Grundlage hierbei ist die Tatsache, dass mutierte genomische Areale summa summarum stochastisch über das Genom verteilt sind, und damit mit ausreichender Sensitivität auch in prädefinierten Genpanel-Sequenzierungen identifiziert werden können. Beispielhaft sei hier der Grenzwert von 20 Mutationen in einem 341-Genpanel beschrieben, der bei CRC zwischen einer Hypermutation und einem nicht-hypermutierten Tumor unterscheiden konnte (12). Genpanel-Sequenzierungen sind aufgrund der notwendigen Sequenzierungstiefe kostengünstiger als RNA-Sequenzierungen (RNA-seq) oder Whole-exome-Sequenzierungen (WES). Für eine mögliche personalisierte Immuntherapie, die beispielsweise in Form von tumorspezifischen Multipeptidvakzinierungen diversen individuellen molekularen Läsionen Rechnung tragen kann, ist die ganzheitliche Analyse der proteinkodierenden genomischen Areale erforderlich. Hierbei sind RNA-seq und WES den Genpanel-Sequenzierungen überlegen. Trotz jüngerer Berichte von tumorspezifischen molekularen Läsionen in nicht proteinkodierenden genomischen Abschnitten (13) hat dieses Konzept noch keine translationale Relevanz aufzeigen können, daher besteht aus klinisch-immunologischer Sicht derzeit keine Indikation für eine Whole-genome-Sequenzierung (WGS).
 
Molekulare Entstehungsmechanismen
 
Mechanistisch kann eine Hypermutation sekundär durch eine Chemotherapie induziert sein oder sie tritt bereits primär im Rahmen von Keimbahnmutationen bei hereditären Krebssyndromen auf (Abb. 1). Alkylanzien wie Temozolomid oder Procarbazin sind durch O6-Methylguanin-Addukte selbst mutagen. Die primär intakten DNA-mismatch-Reparaturproteine bedingen bei Defizienz der O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) (meist wegen vorhandener MGMT-Promotorhypermethylierung) die Reparatur oder den Tumorzelltod. Sobald die DNA-Mismatch-Reparaturproteine selbst mutieren, kommt es zu einer Resistenz gegenüber Alkylanzien und bei nachfolgenden DNA-Replikationen zu einer G:C>A:T Transition im gesamten Genom. Die Akquisition eines intrinsischen hypermutierten Phänotyps ist somit auch unmittelbar mit der Resistenzentwicklung gegenüber alkylierender Chemotherapie assoziiert. Zusätzlich zu diesem Phänomen ereignet sich gegebenenfalls zeitgleich eine klonale Selektion zugunsten von MMR-defizienten Tumorzellsubklonen, die eine entsprechende Therapie überleben (14).
 
Abb. 1: Chemotherapie-induzierte und Keimbahn-assoziierte Hypermutation in Glioblastomen. MSI-H=mikrosatelliteninstabile Glioblastome (GBM), POL=Polymerasen, Mut/Mb=Mutationen pro Megabase, MSH2=MutS homolog 2, MSH6=MutS homolog 6, PMS2=PMS1 Homolog 2
Lupe
Chemotherapie-induzierte und Keimbahn-assoziierte Hypermutation

 
Als relevante Keimbahnmutationen im Rahmen von hereditären Krebssyndromen treten in Glioblastomen v.a. Mutationen in den MMR-relevanten Genen MutS Homolog 2 (MSH2), MSH6 und Postmeiotic Segregation Increased 1 Homolog 2 (PMS2) auf. Diagnostisch können diese Gene ohne Sequenzierungen auch isoliert mittels sog. MMR-Immunhistochemie-Panels untersucht werden. Isolierte Mutationen in diesen Genen resultieren häufig in einem moderaten Hypermutationsphänotyp (10-100 Mutationen (Mut)/Mb), zudem sind diese Tumoren meistens mikrosatelliteninstabil (MSI-H). Liegen hingegen auch Mutationen in den Exonuklease-Domänen der Proofreading-Polymerasen POLD1 oder POLE vor, resultiert fast immer ein Ultrahypermutationsphänotyp (> 100 Mut/Mb). POLE beispielsweise kodiert für die katalytische Untereinheit der DNA-Polymerase ε, die bei der Replikation der Tumorzelle den leading strand der DNA synthetisiert und kontrolliert. In Einzelfallberichten und explorativen Studien wurden bei Glioblastom-Patienten mit Ultramutationsphänotyp bei POLE-Keimbahnmutation (15) oder biallelischen PMS2-Keimbahnmutationen (16) beachtliche therapeutische Erfolge mit CIs beschrieben.
 
Zur Identifikation eines durch Temozolomid induzierten sekundären Hypermutationsphänotyps inklusive der Erhebung der patientenindividuellen Neoepitope (WES und RNA-seq) ist eine Resektion des Tumorrezidivs erforderlich. Aktuelle Studien legen allerdings nahe, dass ein sekundärer hypermutierter Phänotyp, der durch eine alkylierende Vortherapie ausgelöst wurde, nicht im gleichen Ausmaß zu einer Erhöhung der Immunogenität und somit dem Ansprechen auf eine Immuncheckpoint-Inhibition führt wie ein primär durch Mutationen in MMR-Genen bedingter hypermutierter Phänotyp (17). In Kongruenz hierzu war in entitätsübergreifenden Studien die fehlende positive Korrelation eines hypermutierten Phänotyps mit dem Therapieansprechen auf einen CI nahezu ein Alleinstellungsmerkmal der
Gliome (18).
 

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