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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
20. April 2018
Seite 2/5

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Bei ca. 5% aller PV- und PMF-Patienten und ca. 10% aller ET-Patienten lassen sich weder eine JAK2-, noch eine CALR- oder MPL-Mutation nachweisen, sie sind triple-negativ. Die Subgruppe der triple-negativen MPN stellt eine differentialdiagnostische Herausforderung dar. Insbesondere hinsichtlich der Abgrenzung zu anderen Entitäten bzw. reaktiven Veränderungen empfiehlt sich eine ausgedehnte Mutationssuche nach klonalen Markern (beispielweise TET2, ASXL1, EZH2, IDH1/2 und SRSF2).

Triple-negative Primäre Myelofibrosen haben ein erhöhtes Risiko für eine Transformation in eine akute Leukämie, insbesondere wenn eine ASXL1-Mutation als klonaler Marker nachgewiesen werden kann (4).

Dabei muss berücksichtigt werden, dass Mutationen in den Genen DNMT3A, TET2 und ASXL1 auch bei der klonalen Hämatopoese unbestimmten Potenzials (CHIP) nachgewiesen werden, die zwar mit einem höheren Risiko, eine hämatologische Neoplasie zu entwickeln, assoziiert ist, aber ohne morphologisches Korrelat und ohne Blutbildveränderungen die diagnostischen Kriterien für eine hämatologische (myeloische) Neoplasie nicht erfüllt (5-7).

Ein weiterer wesentlicher Aspekt ist, dass molekulargenetische Alterationen in der Hämatoonkologie zunehmend Relevanz für die Therapie gewinnen.

Mit dem erfolgreichen Einsatz von „small molecules“ für die zielgerichtete Krebstherapie wurde 2001 mit der Zulassung des Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) Imatinib (Glivec®) ein Durchbruch in der Therapie der chronischen myeloischen Leukämie (CML) erzielt. Die zugrundeliegende Pathophysiologie der CML ist auf molekulargenetischer Ebene genau definiert. Die maligne Transformation der hämatopoetischen Stammzellen wird durch das t(9;22)-Rearrangement (Philadelphia-Chromosom) induziert. Fast 25 Jahre später wurden die spezifischen Chromosomenbruchstellen als BCR-ABL-Translokation identifiziert. Die BRC-ABL-Translokation führt zu einer massiven Proliferation myeloischer Zellen. Die Onkogen-Abhängigkeit der BCR-ABL-positiven Stammzellen wird gezielt durch den Einsatz von TKIs inhibiert. Mit der TKI-Therapie veränderte sich das Behandlungsmuster der CML sehr stark und Behandlungsoptionen wie die Stammzelltransplantation, die häufig mit schwerwiegenden Komplikationen verbunden sein kann, rückten in den Hintergrund und werden heute als spätere Therapielinien nach Progression unter einer TKI-Therapie in Betracht gezogen. Weiterhin bietet die Einführung von sog. Zweitgenerationssubstanzen (Nilotinib, Dasatinib, Ponatinib) eine wirksame Behandlungsmöglichkeit bei Intoleranz oder Resistenzentwicklung unter einer vorausgegangenen TKI-Therapie.

Im Gegensatz zur CML unterliegen die meisten myeloischen Neoplasien multiplen Pathomechanismen und weisen mehrere Mutationen und/oder Chromosomenaberrationen auf. Vor dem Hintergrund der genetischen Variabilität dieser sehr heterogenen Gruppe von Erkrankungen ist ein breites Mutationsscreening von entscheidender Bedeutung, um die Patienten zu erfassen, die von einer zielgerichteten Therapie profitieren könnten.

Eine Reihe neuer Medikamente befinden sich in der klinischen Testung (1), darunter TKIs, epigenetische Modifikatoren, Zellzyklus-Inhibitoren und BCL2-Inhibitoren. In Europa ist der FLT3-Inhibitor Midostaurin für die Behandlung der FLT3-positiven AML zugelassen (8). Der orale IDH2-Inhibitor AG-221 (Enasidenib) wurde von der amerikanischen FDA für die Behandlung der rezidivierten/refraktären IDH2-positiven AML zugelassen (9).

Der detaillierteren molekulargenetischen Aufschlüsselung myeloischer Neoplasien stehen zurzeit nur wenige klinische Datensätze gegenüber, die die Patienten-individuelle Mutationskonstellation (bei Vorliegen mehrerer Mutationen) systematisch mit dem Krankheits- bzw. Therapieverlauf korrelieren.

So konnte für Patienten mit Primärer Myelofibrose gezeigt werden, dass mit Nachweis von Hochrisiko-Mutationen, wie z.B. in den Genen ASXL1, EZH2, SRSF2 und IDH1/2, ein aggressiverer Krankheitsverlauf zu erwarten ist (10-12).

Das Wissen um prognostische genetische Marker ist nicht nur für die Abschätzung des Krankheitsverlaufs entscheidend, sondern wird vermutlich zunehmend wichtiger für die Therapiefindung. So sind Mutationen im Tumorsuppressorgen TP53 mit einer relativen Resistenz gegen konventionelle Chemotherapie verbunden. Ihr Vorliegen ist assoziiert mit zytogenetischen Veränderungen (komplex aberranter Karyotyp) und trägt somit zu dem aus der Literatur berichteten prognostisch ungünstigen klinischen Verlauf bei (13, 14).

Zusammenfassend zeigt sich, dass die Aufschlüsselung genetischer Risikofaktoren zu einem besseren klinischen Verständnis hämatologischer Systemerkrankungen führt. Die umfassende klinische und molekulargenetische Charakterisierung von myeloischen Neoplasien ermöglicht es, genetische Varianten zu identifizieren, die nicht nur von diagnostischer, sondern auch von prognostischer Relevanz sind.


Genomics: Moderne hämatologische Diagnostik

Durch die Einführung der Sequenzierung wurde in der medizinischen Diagnostik das Zeitalter der Genomik eingeleitet. Neben Sonden-basierten PCRs galt die Sanger-Sequenzierung lange als alleinige Schlüsseltechnologie zur Charakterisierung genetisch bedingter Erkrankungen durch den direkten Nachweis der pathogenen (krankheitsauslösenden) Mutation/en. Dabei müssen einzelne kodierende Bereiche der relevanten Gene (Exons) zunächst mittels PCR (Polymerase-Kettenreaktion) amplifiziert werden, um danach mit einer Kettenabbruch-basierenden Sequenzierreaktion die Abfolge der Nukleotide zu bestimmen. Durch den Einsatz der Sanger-Sequenzierung kann ein DNA-Fragment aus einer Blutprobe von bis zu 800 Basenpaaren (bp) Länge sequenziert werden. Dabei ist zu beachten, dass die Nachweisgrenze dieser Technologie bei ca. 20% Tumoranteil liegt und damit Mutationsanalysen aus Materialien mit niedrigen Tumorzellinfiltraten kritisch zu betrachten sind. Die mittels Sanger-Sequenzierung konventionelle „Gen für Gen“-Einzelanalyse gilt bis heute für spezifische Fragestellungen als Goldstandard, stößt jedoch bei Mutationsanalysen großer Gene (z.B. TET2, ca. 6.000 bp) an ihre Grenzen.
 

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