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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

19. April 2018
Seite 3/3

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Gemtuzumab Ozogamicin (Mylotarg®)
 
Der Angriffspunkt von Gemtuzumab Ozogamicin (GO) ist CD33 (Siglec 3), ein auf Zellen myeloischen Ursprungs und AML-Blasten, aber nicht auf hämatopoetischen Stammzellen exprimierter Transmembran-Rezeptor (43-45). GO ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, der die Vorteile des selektiv CD33 bindenden, humanisierten IgG4-Antikörpers mit der Zytotoxizität des DNA-Doppelstrangbrüche verursachenden Wirkstoffs Calicheamicin verknüpft (46). GO wurde bereits im Jahr 2000 durch die FDA im Rahmen einer beschleunigten Arzneimittelprüfung bei Patienten mit erstmalig rezidivierter CD33+ AML (Alter > 60 Jahre), die nicht für zytotoxische Chemotherapie geeignet sind, in einer Dosierung von 9 mg/m² i.v. (Wiederholung: Tag 14) zugelassen (36, 46-49). Der zusätzliche Nutzen von GO im Rahmen der Induktions- und Erhaltungstherapie konnte in der anschließenden Phase-III-Studie SWOG-S0106 bei unbehandelter De-novo-AML bei Patienten zwischen 18 und 60 Jahren leider nicht erbracht werden – im GO-Arm kam es zu einer erhöhten Rate tödlicher unerwünschter Ereignisse sowie zu einer tendenziell niedrigeren (jedoch nicht signifikanten) 5-Jahres-OS-Rate (50). Ferner konnte kein signifikanter Unterschied in beiden Studien-Armen bezüglich CR-Rate und rezidivfreier 5-Jahres-Überlebensrate gefunden werden, sodass die Substanz auch wegen der erhöhten Rate an Hepatotoxizität (allen voran hepatische Venenverschlusskrankheit, VOD, (51-53)) 2010 wieder vom Markt genommen wurde (36, 46). Die Inzidenz der VOD scheint dabei mit der maximalen Serumkonzentration nach erstmaliger GO-Gabe zu korrelieren (46), sodass in 4 weiteren randomisierten Phase-III-Studien (MRC AML 15 (54), GOELAMS AML 2006 IR (55), ALFA-0701 (56), NCRI AML 16 (57)) eine niedrigere GO-Dosis verabreicht wurde. Eine Metaanalyse von 5 randomisierten Studien mit nicht vorbehandelten AML-Patienten (Alter 15-84 Jahre) ergab, dass die Hinzugabe von GO zur Standard-Induktionschemotherapie die errechnete OS-Rate nach 6 Jahren oder später bei Patienten mit Karyotypen günstiger Prognose um 20,7 Prozentpunkte (Odds-Ratio=0,47; p=0,0006) und bei Patienten mit zytogenetisch intermediärer Prognose um 5,7 Prozentpunkte (Odds-Ratio=0,84; p=0,005) verbessert (58|. Die Rate an VOD und die 30-Tage- und 60-Tage-Mortalität waren bei einer GO-Dosierung von 3 mg/m² geringer als bei 6 mg/m² (59). Die Substanz wurde anschließend in der Dosierung der ALFA-0701-Studie (3 mg/m² an den Tagen 1, 4, 7 sowie am Tag 1 der Konsolidierungszyklen) im September 2017 für Erwachsene mit CD33+  De-novo-AML und für Patienten (≥ 2 Jahre) mit rezidivierter oder auf Initialtherapie refraktärer CD33+ AML wieder zugelassen (36, 46). Weiterhin fraglich bleibt jedoch der zusätzliche Nutzen von GO bei zytogenetisch ungünstiger Prognose.
 

Venetoclax (Venclexta®)
 
Das antiapoptotische Gen BCL-2 wurde erstmals beim t(14;18) translozierten follikulären Lymphom kloniert und ist als Protein in der äußeren mitochondrialen Membran lokalisiert, wo es die Apoptose durch Hemmung der Freisetzung von Cytochrom c verhindert (60, 61). Dies führte letztendlich zur Entwicklung der BCL-2 inhibierenden BH3-Mimetika, darunter auch das für die TP53-mutierte chronisch lymphatische Leukämie (CLL) zuge-lassene Venetoclax (ABT-199) (60, 61). Als Monosubstanz zeigt Venetoclax in der refraktären/rezidivierten AML in einer Phase-II-Studie nur eine moderate klinische Aktivität – die CR/CRi-Rate betrug 19% (62|. Erst in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin (LDAC) oder mit hypomethylierenden Substanzen (HMA: Decitabin oder 5-Azacytidin) konnten CR/CRi-Raten von 54% (LDAC (63|) bzw. 71% (HMA (64)) bei nicht vorbehandelten älteren AML-Patienten erreicht werden, die nicht für intensive Induktionschemotherapie geeignet waren (65). Ergebnisse weiterer Kohorten mit größerem Umfang konnten eine CR/CRi-Rate von 68% bei Kombination von Venetoclax mit HMA bestätigen (65, 66). Derzeit rekrutieren 2 Phase-III-Studien, die Venetoclax+Azacytidin vs. Placebo+Azacytidin(NCT02993523) bzw. Venetoclax+LDAC vs. Placebo+LDAC (NCT03069352) bei nicht intensiv behandelbaren AML-Patienten untersuchen. Bei positiven Resultaten wäre die Erprobung von Venetoclax mit HMA oder LDAC in jüngeren Patienten ebenfalls von Interesse. Ebenso spannend wäre die Untersuchung der Kombination von Venetoclax mit FLT3-Inhibitoren.
 

Enasidenib (Idhifa®)
 
Die Isocitrat-Dehydrogenase spielt eine wichtige Rolle im Citrat-Zyklus der Zelle und kommt in 3 Isoformen vor, wobei Mutationen in der zytosolischen Isoform IDH1 in ca. 8% und in der mitochondrialen Isoform IDH2 in ca. 12% der AML-Patienten gefunden wurden (36, 67-69). Beiden Mutationen gemeinsam ist die erhöhte Produktion des Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat und der Arrest der myeloischen Differenzierung (70-72). Der allosterische IDH2-Inhibitor Enasidenib (AG-221) hebt diesen Arrest in vitro und in vivo auf (73, 74) und führte in der Phase-I/II-Studie AG-221-C-001 bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer IDH2-mutierter AML in einer Dosierung von 100 mg p.o. täglich zu einer CR/CRi-Rate von 26,6% (73). Zusätzlich wurde bei 12% eine PR oder morphologische Leukämie-Freiheit erreicht, sodass man von einer Gesamtansprechrate von 38,5% sprechen kann (73). Zu beachten ist auch das Toxizitätsprofil von Enasidenib, insbesondere das IDH-Inhibitor-assoziierte Differenzierungssyndrom (IDH-DS), das in 14% der Fälle beschrieben wurde und mit einer Hyperleukozytose assoziiert sein kann (36, 73). Aufgrund der überzeugenden Datenlage wurde Enasidenib im August 2017 durch die FDA bei rezidivierter oder refraktärer IDH2-mutierter AML zugelassen (36). Die Suche nach prädiktiven Biomarkern für Enasidenib-Therapieansprechen sowie die Kombinationstherapie von Enasidenib mit anderen Substanzen wie z.B. hypomethylierenden Wirkstoffen oder Standard-Chemotherapie stellen Herausforderungen für die nahe Zukunft dar – entsprechende klinische Studien werden derzeit durchgeführt.
 

Ausblick
 
Die Induktionstherapie der AML ist im Wandel – insbesondere im Bereich der zielgerichteten Therapien darf dank neu identifizierter Angriffspunkte in nächster Zeit auch mit neuen Wirkstoffen gerechnet werden. Auch die Kombination verschiedener Wirkstoffe bzw. mit Standardchemotherapie sowie die Bestimmung prädiktiver Biomarker für das Therapieansprechen stellen offene Fragestellungen dar, sodass man gespannt sein darf, zu welchen Neuerungen es im Rahmen der AML-Induktionstherapie in naher Zukunft kommen wird.

 
Interessenkonflikte: Es besteht kein Interessenkonflikt.
 
Zum Artikel „Fortschritte in der Induktionstherapie der AML“ ist auch ein CME-Test verfügbar
– 
hier kommen Sie direkt zur Teilnahme. (verfügbar bis zum 22.04.2019)


 
Karsten Spiekermann Prof. Dr. med. Karsten Spiekermann
 
Klinikum der Universität München
Medizinische Klinik und Poliklinik III
Marchioninistraße 15
81377 München
 
E-Mail: karsten.spiekermann@med.uni-muenchen.de
 
Leo Edlinger Dr. med. univ. Leo Edlinger
 
Klinikum der Universität München
Medizinische Klinik und Poliklinik III
Marchioninistraße 15
81377 München
 
E-Mail: leo.edlinger@med.uni-muenchen.de











 

 
 
 

 
 
ABSTRACT

L. Edlinger, K. Spiekermann, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität München
 

Acute myeloid leukemia (AML) is the most common acute leukemia in adults and associated with a poor prognosis. It is characterized by abnormal proliferation and a differentiation blockade of myeloid progenitor cells. While a plethora of studies has investigated the role of conventional induction chemotherapy, the mutational spectrum, and the subentities of AML, only recently five new drugs have been approved in 2016 and 2017.
 

Keywords: Acute myeloid leukemia, induction therapy, targeted therapy
 

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