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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

19. April 2018
Seite 2/3



Daunorubicin-Dosierung
 
Daunorubicin gehört zur Klasse der Anthrazykline und ist wie Cytarabin integraler Bestandteil der Induktionschemotherapie. In randomisierten Studien konnte gezeigt werden, dass bei einmaligem Induktionszyklus eine niedrige Daunorubicin-Dosierung (45 mg/m²) im Vergleich zu einer hohen Daunorubicin-Dosierung (90 mg/m²) mit einer geringeren CR-Rate assoziiert ist (54% vs. 64%, p=0,002 (24); 57,3% vs. 70,6%; p<0,001 (25); 72,0% vs. 82,5%, p=0,014 (26)). Eine weitere Studie zeigte die Gleichwertigkeit der Daunorubicin-Dosierung von 90 mg/m² mit der Dosierung von 60 mg/m² (CR-Rate 73% vs. 75%, p=0,6), wobei beide Vergleichsgruppen zusätzlich 50 mg/m² Daunorubicin für weitere 3 Tage nach CR erhielten, was mit starker Toxizität einherging, die den Vorteil der 90 mg/m² Dosierung eventuell aufgehoben hat (27). Eine weitere Analyse dieser Studie zeigte, dass insbesondere AML-Patienten mit einer FLT3-ITD-Mutation von der Intensivierung der Anthrazyklin-Dosierung profitieren (28) – diese Beobachtung muss aber noch validiert werden. Eine Daunorubicin-Dosierung von 60 mg/m² sollte jedoch nach derzeitiger Evidenzlage nicht unterschritten werden.
 

Cladribin
 
Cladribin ist ein Purinanalogon und gehört damit wie Cytarabin zur Klasse der Nukleosidanaloga. In einer randomisierten Phase-III-Studie der polnischen Adult Leukemia Group wurden Patienten mit De-novo-AML (Alter 16-60 Jahre) in 3 Arme mit einem Zyklus Induktionschemotherapie nach 7+3-Schema oder 7+3+Cladribin oder 7+3+Fludarabin (ebenfalls Purin-analogon) eingeschlossen und bekamen bei partieller Remission (PR) einen weiteren Zyklus derselben Induktionstherapie (29). Alle 3 Arme erhielten dieselbe Konsolidierungstherapie. Die AML-Patienten im 7+3+Cladribin-Arm zeigten eine höhere CR-Rate (67,5% vs. 56,0%; p=0,01) und eine erhöhte 3-Jahres-OS-Rate (45% vs. 33%, p=0,02) als die Patienten im 7+3-Arm, insbesondere die Patienten zwischen 50-60 Jahren und mit zytogenetisch schlechter Prognose (29). Die Patienten, die in der Induktion 7+3+Fludarabin erhielten, zeigten keine signifikante Verbesserung hinsichtlich CR-Rate und OS, jedoch wiesen in einer Subgruppenanalyse Patienten mit prognostisch ungünstigem Karyotyp signifikante Vorteile in diesem Behandlungsarm verglichen mit dem 7+3-Schema auf (29). Die Inzidenz hämatologischer Toxizitäten und unerwünschter Ereignisse war in allen 3 Armen ähnlich (29). Trotz der vielversprechenden Resultate werfen die relativ niedrige CR-Rate (56,0%) und das mediane OS (14 Monate) im Kontroll-Arm Fragen auf, sodass die Bestätigung der Daten durch unabhängige Studien notwendig ist.
 

CPX-351 (Vyxeos®)
 
Präklinische Studien zeigten, dass eine Verabreichung von Cytarabin und Daunorubicin in einem molaren Verhältnis zwischen 1:1 und 10:1 synergistisch wirkt, während niedrigere Verhältnisse zwischen 1:5 und 1:10 eine antagonistische Wirkung aufwiesen (30). Dies führte zur Entwicklung von CPX-351, einer liposomal verkapselten Formulierung von Cytarabin und Daunorubicin in einem Verhältnis von 5:1 mit erhöhter Wirkstoffkonzentration im Knochenmark, erhöhter Wirkstoffaufnahme in AML-Blasten und erhöhter Eliminationshalbwertszeit (31-33). Eine randomisierte Phase-II-Studie, in der Patienten mit De-novo-AML im Alter von 60-75 Jahren eingeschlossen und entweder mit CPX-351 oder nach dem 7+3-Schema behandelt wurden, konnte keinen OS-Vorteil im CPX-351-Arm zeigen (34). Bei Patienten mit sekundärer AML wies jedoch der CPX-351-Arm eine erhöhte CR-Rate und einen OS-Vorteil auf (34). Eine daraufhin durchgeführte Phase-III-Studie rekrutierte Patienten mit unbehandelter AML im Alter von 60-75 Jahren, die entweder zuvor eine zytotoxische Therapie erhielten oder an einem Myelodysplastischen Syndrom (MDS) oder chronisch myelomonozytärer Leukämie litten oder bei denen AML mit MDS-assoziierten zytogenetischen Veränderungen nach WHO-Definition diagnostiziert wurde (35). Diese Studie konnte eine höhere CR/CRi-Rate (47,7% vs. 33,3%; p=0,016), ein längeres ereignisfreies Überleben (HR=0,74; p=0,021) und ein längeres OS von 9,56 Monaten vs. 5,95 Monate (HR=0,69; p=0,005) im CPX-351-Arm bestätigen (35). Dies führte im August 2017 zur FDA-Zulassung von CPX-351 bei therapieassoziierter AML und bei AML mit MDS-assoziierten Veränderungen (36). Nach wie vor offen ist, warum CPX-351 nur bei den genannten Therapieindikationen einen Vorteil zeigt. Ferner muss man die günstigeren Ergebnisse im CPX-351-Arm auch im Kontext der in Europa unüblichen Konsolidierungstherapie nach 5+2-Schema sehen. Eine weitere Herausforderung wird die Untersuchung möglicher Kombinationstherapien mit CPX-351 darstellen.
 

Zielgerichtete Therapien
 
Midostaurin (Rydapt®)
 
Midostaurin (PKC412) wurde ursprünglich als Inhibitor der Proteinkinase C identifiziert, zeigt jedoch auch Aktivität gegen andere Kinasen, u.a. FLT3, PDGFR, KIT, VEGFR2, sodass die Bezeichnung als Multikinase-Inhibitor eher zutrifft (37, 38). Ca. 30% der AML-Patienten zeigen Mutationen in der Rezeptor-Tyrosinkinase FLT3, die auf hämatopoetischen Vorläuferzellen exprimiert wird und eine wichtige Rolle sowohl in der Hämatopoese als auch in der Pathophysiologie der AML spielt (39, 40). FLT3-mutierte Patienten wurden in der randomisierten Phase-III-Studie RATIFY mit Midostaurin oder Placebo in Kombination mit Standard-Induktions- und Konsolidierungstherapie behandelt und zeigten im Midostaurin-Arm einen signifikanten OS-Vorteil von 74,7 Monaten vs. 25,6 Monaten (HR=0,78; p=0,009) sowie einen signifikanten Vorteil in Bezug auf das ereignisfreie Überleben (HR=0,78; p=0,002) (41). Der Vorteil war in allen FLT3-Mutationssubtypen in der primären Analyse und nach Zensur der Transplantationspatienten sichtbar (41). Aufgrund der überzeugenden Studienergebnisse erfolgte 2017 die Zulassung von Midostaurin bei FLT3-mutierter AML durch FDA und EMA (36). Die Rolle von Midostaurin in der Erhaltungstherapie der FLT3-mutierten AML sowie nach allogener Stammzelltransplantation ist jedoch unklar. Vielversprechende Daten der Phase-II-Studie SORAML mit Sorafenib bei AML ohne FLT3-Mutation (42) legten den Schluss nahe, Midostaurin nun auch in dieser Patientenkohorte zu untersuchen – eine entsprechende klinische Studie ist in Planung. Weitere FLT3-Inhibitoren wie Quizartinib, Crenolanib und Gilteritinib befinden sich derzeit ebenfalls in klinischen Studien.
 
 

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"Fortschritte in der Induktionstherapie der AML"

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