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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
27. Juni 2004

Fortgeschrittenes Magenkarzinom: Systemische Therapie

Florian Lordick, III. Medizinische Klinik und Poliklinik (Univ. Prof. Dr. C. Peschel), Interdisziplinäres Tumortherapiezentrum am Klinikum rechts der Isar, TU München
Die Frage nach der optimalen systemischen Therapie des Magenkarzinoms kann derzeit nicht eindeutig beantwortet werden. Die in Phase-III-Studien am besten evaluierten Therapieregime DCF (Docetaxel/Cisplatin/5-FU) und ECF (Epirubicin/Cisplatin/5-FU) weisen eine vergleichsweise gute Effizienz auf, gelten allerdings aus Sicht des Patienten als aufwendig und toxisch. Die britische REAL-2-Studie strebt eine Vereinfachung des ECF-Regimes an; die kürzlich gestartete Münchner Gastro-Tax1-Studie hat die Optimierung einer Docetaxel-basierten Dreierkombination zum Ziel. Therapieregime auf der Basis von Oxaliplatin- oder Irinotecan-Kombinationen erweisen sich in Phase-II-Studien als attraktive Alternativen zu etablierten Therapieprotokollen und auch in der Zweitlinien-Therapie als hilfreich. Der Abschluss von Phase-III-Studien sollte jedoch vor einer endgültigen Bewertung abgewartet werden. Signifikante Fortschritte durch Einsatz biologisch definierter Therapieansätze zeichen sich bislang beim fortgeschrittenen Magenkarzinom nicht ab.
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Rationale für die systemische Chemotherapie
Die Überlegenheit einer systemischen Chemotherapie gegenüber alleiniger supportiver Therapie beim fortgeschrittenen Magenkarzinom konnte bereits im Laufe der 90er Jahre eindeutig belegt werden (Tabelle 1). Die randomisierten Studien weisen zwar eine limitierte Fallzahl auf, sind aber im Ergebnis konsistent. Glimelius et al., 1997 (1) wiesen neben längeren Überlebenszeiten auch eine bessere Lebensqualität bei chemotherapierten Patienten nach.

Gibt es eine akzeptierte Standardchemotherapie?

EORTC-Studie 40902
Die Standard-Therapieprotokolle ELF, FAMTX und FUP enttäuschten im Hinblick auf Ihre Wirksamkeit (Tabelle 2). Nach Abschluss der EORTC-Studie 40902, welche die genannten Regime im randomisierten Vergleich überprüfte, war klar, dass sich in keinem der drei Therapieprotokolle der Wunsch nach einer effektiven und dennoch verträglichen Therapien des fortgeschrittenen Magenkarzinoms wiederfindet.

ECF-Protokoll
Eine britische Multicenterstudie konnte erstmals eine signifikante Überlegenheit eines platinhaltigen Therapieprotokolls, ECF, gegenüber platin-freier Therapie, FAMTX nachweisen (2). ECF bezeichnet die Kombination von Epirubicin 50mg/m2 Tag 1 plus Cisplatin 60mg/m2 Tag 1 plus 5-FU 200 mg/m2/d über eine kontinuierliche Dauerinfusionspumpe; Wiederholung jede 3. Woche. ECF weist zweifellos eine gute Effizienz auf (Responserate 45%, medianes Überleben 8,9 Monate). Es handelt sich aber, aus Sicht des Patienten, um ein aufwendiges Protokoll. Die Infusionspumpe läuft bis zu 6 Monaten kontinuierlich. Revisionen des zentralen Zugangs sind häufig (15%) und hämatologische Nebenwirkungen (Neutropenie Grad 3/4 36%, febrile Neutropenie 8%) sowie nicht-hämatologische Toxizitäten (komplette Alopezie 56%; Nausea/Emesis Grad 3/4) treten regelhaft auf. Die Bedeutung des Anthrazyklins Epirubicin für die Therapie des Magenkarzinoms ist darüberhinaus umstritten. Aus diesen Gründen wird ECF in Deutschland an vergleichsweise wenigen Zentren eingesetzt. 0 1


PLF-Protokoll
Breite Anwendung hingegen findet in Deutschland die Kombination von zweiwöchentlich Cisplatin 50 mg/m2 plus wöchentlich 5-FU plus Folinsäure analog AIO, im folgenden PLF-Protokoll genannt (Abb. 1). Interessanterweise ist dieses verbreitete Schema beim fortgeschrittenen Magenkarzinom bislang nur auf Phase-II-Ebene geprüft (3, 4). Hier erweist es sich jedoch als effizient (Tabelle 3). Verträglichkeit und Machbarkeit des PLF-Protokolls sind zufriedenstellend. 2 3
Neue Entwicklungen
Mit neueren Kombinationen der 3. Generation erscheint eine weitere Verbesserung der Therapieergebnisse möglich (Abb. 2). Aktuelle Entwicklungen richten sich auf die Anwendung neuerer Zytostatika, insbesondere Docetaxel, Oxaliplatin, Irinotecan und orale Fluoropyrimidine (UFT und Capecitabin). Biologische Wirkprinzipien werden ebenfalls, wenngleich bislang mit eher bescheidenen Resultaten, beim Magenkarzinom evaluiert. 4

Docetaxel
Kein Therapieprotokoll des metastasierten Magenkarzinoms erzielte im vergangenen Jahr so hohe Aufmerksamkeit wie das am ASCO Kongress 2003 vorgestellte DCF-Regime (5). DCF kombiniert Cisplatin plus Docetaxel am ersten Tag eines Dreiwochenzyklus mit 5-FU Tag 1-5. Die Kombination Docetaxel plus Cisplatin plus 5-FU ist das erste Therapieregime, das sich im randomisierten Vergleich gegenüber einer platinhaltigen Therapie signifikant überlegen erwies (Abb. 3). Ist damit das DCF-Protokoll der neue Standard? 6
Wir müssen es gemeinsam mit unseren Patienten entscheiden. Dafür spricht die nachgewiesenermaßen hohe Effektivität des DCF-Protokolls. Erstmals lebten innerhalb einer randomisierten Phase-III-Studie Patienten median länger als 10 Monate. Allerdings ist die Toxizität, insbesondere die hämatologische Toxizität des Dreiwochenschemas, als hoch einzustufen. Patienten benötigen in der Regel Wachstumsfaktoren, um die Häufigkeit febriler Neutropenien zu begrenzen (Tabelle 4). 7
Bekanntermaßen ist die hämatologische Toxizität einer Taxantherapie durch sogenanntes „Dose-Splitting“ zu reduzieren, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Diesen Ansatz verfolgt die Gastro-Tax1-Studie des Münchner Studienzentrums. In einem multizentrischen Phase-II-Ansatz wird das PLF-Protokoll mit Taxotere in 2-wöchentlichem Rhythmus kombiniert (Abb. 4). Ziel der Studie ist eine hocheffektive, aber alltagstaugliche, weil verträgliche, Docetaxel-basierte Dreierkombination. 5

Oxaliplatin
Die zweite vielversprechende neue Substanz in der Therapie des metastasierten Magenkarzinoms ist das Platinanalogon Oxaliplatin (Tabelle 5). Das FOLFOX-6 Protokoll zeigte in Phase II eine gute Effektivität, allerdings eine nicht ganz zufriedenstellende Verträglichkeit (6). Die Frankfurter Variante mit niedrigerer Oxaliplatindosis verzichtet auf den 5-FU Bolus (7). Das Regime kommt den Zielen einer effektiven Palliativ-Therapie mit wenig toxizitätsbedingter Beeinträchtigung der Lebensqualität bereits sehr nahe. Konsequenterweise überprüft die Frankfurter Studiengruppe jetzt in einer deutschen multizentrischen Phase-II-Studie den Stellenwert einer Therapie mit Oxaliplatin plus 5-FU/Folinsäure gegenüber Cisplatin plus 5-FU/Folinsäure. Die abschließenden Daten des Münchner STOMOX-Protokolls mit wöchentlicher Applikation von Oxaliplatin plus 5-FU/Folinsäure werden im Laufe diesen Jahres vorliegen.
Wichtige Informationen sind darüber hinaus von der in Großbritannien laufenden REAL-2-Studie zu erwarten. Diese Studie überprüft im 2 x 2 faktoriellen Design den Stellenwert von Oxaliplatin versus Cisplatin und von Capecitabin versus 5-Fluorouracil im ECF-Protokoll. Erste Zwischenauswertungen deuten darauf hin, dass sowohl Oxaliplatin als auch Capecitabin den jeweiligen Vorgängern Cisplatin und 5-FU zumindest ebenbürtig sind (8). 8

Irinotecan
Wie beim kolorektalen Karzinom zeichnet sich auch beim fortgeschrittenen Magenkarzinom in Phase-II-Studien eine gute Wirksamkeit Irinotecan-basierter Protokolle ab. Die typischen Nebenwirkungen entsprechen dem bekannten Toxizitätsprofil dieser Substanz (Tabelle 6). Mit großem Interesse werden die Ergebnisse einer europäischen Multicenter-Studie erwartet, welche eine Therapie mit Irinotecan plus 5-FU/Folinsäure gegen einer Cisplatin-5FU-Standardtherapie mit dem Endpunkt Zeit bis zur Progression vergleicht. 9
Vor dem Hintergrund der vielversprechenden Ergebnisse einer Therapie mit Irinotecan plus 5-FU/Folinsäure ist die Frage nach dem verbleibenden zusätzlichen Stellenwert von Cisplatin in der Erstlinien-Therapie des Magenkarzinoms von Interesse. Dieser Frage wird eine geplante multizentrische Phase-III-Studie der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) nachgehen.

Ausblick
Die Therapieoptionen beim fortgeschrittenen Magenkarzinom werden durch die Verfügbarkeit von Docetaxel, Oxaliplatin und Irinotecan eindeutig bereichert (Tabelle 7). Nicht alle Ansätze allerdings sind bereits auf vergleichbarem Evidenzlevel evaluiert. Das Ergebnis wichtiger randomisierter Studien bleibt für Oxaliplatin und Irinotecan abzuwarten. 10

Darüber hinaus existieren eine Vielzahl relevanter Fragen, die nicht abschließend beantwortet sind. Dazu zählen:
- Stellenwert palliativer Resektionen
- Stellenwert dosisintensivierter Therapieprotokolle
- Therapie von Patienten mit reduziertem Performancestatus
- Stellenwert einer 2nd-line Therapie
- Integration neuer biologisch definierter Wirkprinzipien

Zweitlinien-Therapie
Nach vielen enttäuschenden Ergebnissen existieren neuerdings hoffnungsvolle Daten zur Second-line Therapie nach Versagen einer Behandlung mit Cisplatin/5-FU (Tabelle 8). Dies betrifft insbesondere die an 40 Patienten dokumentierte Therapie mit Irinotecan plus 5-FU/Folinsäure (9) und die an 26 Patienten durchgeführte Behandlung mit Oxaliplatin plus 5-FU/Folinsäure (10). Beachtlich ist vor allem die hohe Effizienz mit Blick auf die Kontrolle von Dysphagie, Schmerz und Gewichtsverlust.
Angesichts dieser, zugegeben limitierten Evidenz, empfehlen viele Onkologen heute ihren Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom eine Second-line-Therapie, sofern der Allgemeinzustand nicht bereits erheblich reduziert ist, um die Chancen einer effektiven Palliation wahrzunehmen. 12

Biologisch definierte Therapieansätze
Unter den vielen Möglichkeiten neuer Wirkprinzipien sei hier auf eine veröffentlichte Studie hingewiesen, die einen positiven Effekt des Matrixmetalloproteinaseinhibitors Marimastat nach zuvor stattgehabter Chemotherapie-Response nachwies. Die Folgerung, dass Marimastat jetzt einen gesicherten Stellenwert im therapeutischen Arsenal einnimmt, ist deshalb nicht gerechtfertigt, da es sich um eine Subgruppenanalyse einer sonst negativen Phase-III-Studie handelt (11).
Weitere biologisch definierte Therapieansätze werden derzeit evaluiert. Dazu zählen Kinaseinhibitoren, EGF-Rezeptor-Antikörper sowie der EpCAM-Antikörper Removab, das Immuntoxin LMB-9 und der Serinproteaseninhibitor WX-UK-1. Man muss davon ausgehen, dass die Implementierung biologisch definierter Therapieansätze beim Magenkarzinom mühsam und arbeitsreich sein wird. Viel klinische und translationelle Forschungsarbeit ist zu leisten, um die richtigen Patientenkollektive für effiziente neue Strategien zu definieren.

Studien
Es steht eine ausreichende Anzahl aktivierter Studien mit interessanter Fragestellung in den unterschiedlichen Regionen und Studiengruppen zur Verfügung (Tabelle 9). Die Liste ist ohne Anspruch auf Vollständigkeit. Wir alle wissen, dass wir unsere therapeutischen Möglichkeiten nur dann effizient erweitern, wenn wir unsere Patienten innerhalb klinischer Studien therapieren. 13
Fazit für die Praxis
Unseren klinischen Konzepten liegt eine in klinischen Studien begründete Evidenz zugrunde, die sich quantifizieren lässt (Abb. 6). 11 Diese stellt sich aktuell so dar, dass eine Platin-5FU-basierte Chemotherapie als Erstlinientherapie zu empfehlen ist. Für eine Zweitlinien-Chemotherapie, insbesondere die Kombination Irinotecan plus 5-FU/Folinsäure oder Oxaliplatin plus 5-FU/Folinsäure, gibt es eine gewisse Rationale. Experimentelle Ansätze ergänzen die vorangehenden Therapielinien oder kommen in späteren Therapielinien zur Anwendung.
14

Dr. med. Florian Lordick

Quelle: Literatur

5) Ajani JA, Van Cutsem E, Moiseyenko V et al. Docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil compare to cisplatin and 5-fluorouracil for chemotherapy-naive patients with metastatic or locally recurrent, unresectable gastric carcinoma : Interim results of a randomized phase III trial (V325). Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 249 (abstr 999).

7) Al-Batran SE, Atmaca A, Hegewisch-Becker S et al. Phase II trial of biweekly infusional fluorouracil, folinic acid, and oxaliplatin in patients with advanced gastric cancer. J Clin Ocol 2004; 22: 658-663.

9) Assersohn L, Brown G, Cunningham D et al. Phase II study of irinotecan and 5-fluorouracil/leucovorin in patients with primary refractory or relapsed advanced oesophageal and gastric carcinoma. Ann Oncol 2004; 15: 64-69.

Bouché O, Raoul JL, Giovanini M et al. Randomized phase II trial of LV5FU2, LV5FU2-cisplatinum or LV5FU2-irinotecan in patients with metastatic gastric or cardial adenocarcinoma: Final results of study FFCD 9803. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 258 (abstr 1033).

11) Bramhall SR, Hallissey MT, Whiting J et al. Marimastat as maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer: a randomised trial. Brit J Cancer 2002; 86: 1864-1870.

1) Glimelius B, Ekstrom K, Hoffmann K et al. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. Ann Oncol 1997; 8: 163-168.

10) Kim TW, Kim JH, Lee SH et al. Phase II study of oxaliplatin, 5-fluorouracil plus leucovorin in previously platinum-treated patients with advanced gastric cancer. Ann Oncol 2003; 14: 383-387.

6) Louvet C, André T, Tigaud JM et al. Phase II Study of Oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients. J Clin Oncol 2002; 20: 4543-4548.

Moehler MH, Siebler J, Hoehler T et al. Safety and efficacy of CPT11/FA/5-FU (ILF) versus ELF in previously untreated advanced or metatstatic adenocarcinoma of the stomach or gastrooesophageal junction. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 258 (abstr 1034).

Murad AM, Santiago FF, Petroianu A et al. Modified therapy with 5-fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced gastric cancer. Cancer 1993; 72: 37-41.

Pozzo C, Bugat R, Peschel C et al. Irinotecan in Combination with CDDP or 5-FU and folinic acid is active in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: Final results of a randomised phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20 (abstr 531).

Pyrhonen S, Kuitunen T, Nyandoto P et al. Randomised comparison of fluorouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with non-resectable gastric cancer. Br J Cancer 1995; 71: 587-591.

8) Sumpter KA, Harper-Wynne C, Cunningham D et al. Randomised, multicenter phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer: Confirmation of dose escalation. Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 257 (abstr 1031).

Vanhoefer U, Rougier P, Wilke HJ et al. Final results of a randomized phase III trial of sequential high-dose methotrexate, fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide, leucovorin, and fluorouracil versus infusional fluorouracil and cisplatin in advanced gastric cancer: A trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 2000; 18: 2648-2657.

4)Vanhoefer U, Rougier P, Wilke HJ et al. Author update. J Clin Oncol Classic Papers and Current Comments 2002; 6: 770.

Waters JS, Norman A, Cunningham D et al. Long-term survival after epirubicin, cisplatin and fluorouracil for gastric cancer: results of a randomized trial. Brit J Cancer 1999; 80: 269-272.

2) Webb A, Cunningham D, Scarffe H et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin and methotrexate in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 261-267.

3) Wilke H, Korn M, Vanhoefer U et al. Weekly infusional 5-fluorouracil plus/minus other drugs for the treatment of advanced gastric cancer. J Infus Chemother 1996; 6: 123-126.



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