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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

07. August 2006 Firstline- und Secondline-Therapie des Pankreaskarzinoms

F. Eckel, R.M. Schmid,II. Medizinische Klinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München

Die Therapie des Pankreaskarzinoms stellt ein ungelöstes Problem der modernen Medizin dar. Die molekulare Genese des Pankreaskarzinoms ist durch Mutationen in Onkogenen und Tumorsuppressorgenen gekennzeichnet. Neben diesen genetischen Veränderungen führen epigenetische Veränderungen zu einer dysregulierten Genexpression der Tumorzellen. Es resultiert eine Apoptoseresistenz, die zur Therapieresistenz konventioneller Zytostatika führt. Interessante therapeutische Ansatzpunkte stellen das EGFR-System und die Angioneogenese dar, da hierfür molekulare Interventionsmöglichkeiten bestehen. In der Firstline-Therapie müssen sich Kombinationen „alter“ Zytostatika, neue klassische Zytostatika und innovative Substanzen gegen den bisherigen Standard Gemcitabin messen lassen. Nach einer langjährigen Periode von ausschließlich negativen Phase-III-Studien trotz vielversprechender Phase-II-Daten sind in den letzten Monaten erste positive Ergebnisse großer randomisierter Phase-III-Studien publiziert worden.
Die Therapie des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas stellt weiterhin ein ungelöstes Problem der modernen Medizin dar. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei weit unter 5% (1) und von den 10% der Patienten, die operiert (reseziert) werden, überleben nur etwa 20% die nächsten 5 Jahre (2). Trotz des enormen Aufwands in den letzten Jahrzehnten verlängerte die konventionelle Therapie des Pankreaskarzinoms das Überleben nicht wesentlich. Hieraus ergibt sich die Notwendigkeit, neue Erkenntnisse der Grundlagenforschung in Therapien umzusetzen. Wesentliche klinische Entwicklungen führten in den letzten Monaten zu Erfolgen in der First- und Secondline-Therapie des Pankreaskarzinoms, die im Folgenden diskutiert werden.

Apoptoseresistenz führt zu Chemoresistenz
Die meisten konventionellen Zytostatika greifen in die DNA-Synthese und Zellteilung ein. Trotz sehr unterschiedlicher Angriffspunkte ist die Induktion von Apoptose die gemeinsame Endstrecke, über die Zytostatika Tumorzellen eliminieren. In diesem Zusammenhang spielen die Aktivierung des Tumorsuppressorgens TP53, ein direkter Effekt auf Mitochondrien, die Induktion pro-apoptotischer Proteine (wie Bax und Bak) und die Aktivierung von Todesrezeptoren (wie CD95) eine entscheidende Rolle (3).
Damit ist die Apoptoseresistenz, die beim Pankreaskarzinom eine wichtige pathogenetische Rolle spielt, eine Hauptursache der primären Resistenz gegenüber Chemotherapeutika. Neben primären Resistenzen können auch sekundäre Resistenzen auftreten, wie beispielsweise beim SCLC, das initial meist hervorragend auf Chemotherapie anspricht, im Verlauf allerdings häufig rezidiviert und dann deutlich resistenter gegenüber Chemotherapeutika ist. Weitere Mechanismen, die zur Chemoresistenz führen, sind beispielsweise die MDR1 (multidrug resistance 1) Genprodukte P-Glykoprotein und MRP (multidrug resistance-associated protein), die als molekulare Transporter aktiv Zytostatika aus Tumorzellen herausbefördern (3, 4). Trotzdem kann die Entwicklung neuer konventioneller Zytostatika erfolgreich sein. So sind beispielsweise kolorektale Karzinome primär gegen Cisplatin resistent. Mit der Einführung von Oxaliplatin ist in synergistischer Kombination mit 5-FU eine wesentliche Bereicherung der chemotherapeutischen Möglichkeiten des kolorektalen Karzinoms gelungen.

Pathogenese des Pankreaskarzinoms
Die molekulare Karzinogenese des Pankreaskarzinoms ist durch Mutationen in Onkogenen (wie K-RAS) und Tumorsuppressorgenen (wie dem Cyclin-abhängigen-Kinase-Inhibitor p16INK4a, TP53 oder MADH4/SMAD4) gekennzeichnet (5). Onkogene, wie K-RAS, führen neben ihrer primären onkogenen Wirkung sekundär auch zur Aktivierung von Zell-autonomen, intrinsischen Tumor-suppressiven Programmen wie der Onkogen-induzierten Apoptose oder der Onkogen-induzierten Seneszenz. Das Versagen dieser intrinsischen molekularen Schutzprogramme ist die Voraussetzung für die Etablierung einer Tumorzelle (6). Als Konsequenz ist die Pankreaskarzinomzelle mit genetischen Veränderungen ausgestattet, die zu einer Apoptoseresistenz und damit Therapieresistenz des Pankreaskarzinoms führen.
Neben der sequentiellen Akquisition definierter genetischer Veränderungen spielen epigenetische Veränderungen im Laufe der Karzinogenese des duktalen Pankreaskarzinoms eine entscheidende Rolle. Der Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) ist Teil eines Signalwegs, über den Tumorzell-Proliferation, Invasion, Angiogenese, Metastasierung und Apoptose reguliert werden. Die Überexpression oder die Aktivierung des EGFR stellt eine häufige Veränderung solider Tumore dar. Auch im humanen Pankreaskarzinom werden die Liganden des EGFR, wie EGF und Transforming Growth Factor alpha (TGFa), sowie der Rezeptor selbst überexprimiert (7). Eine Überexpression des Rezeptors konnte in bis zu 90% der Pankreaskarzinome demonstriert werden (8). Pankreaskarzinome in denen sowohl eine Überexpression der EGFR-Liganden, wie auch eine Überexpression des Rezeptors selbst vorliegen, sind durch einen aggressiven klinischen Verlauf ausgezeichnet (9). Weiterhin findet sich eine Überexpression des Rezeptors signifikant häufiger in Metastasen (10). Ligandenbindung an den EGFR führt zu einer Aktivierung von Signalwegen, die biologische Prozesse wie Migration, Proliferation und Überleben/ Apoptoseresistenz regulieren.

Angioneogenese hängt nicht nur vom VEGF-System ab
Das Überleben von epithelialen Zellen wird durch eine spezifische Gewebsarchitektur und ein definiertes hormonelles Milieu sichergestellt. Dieses fein abgestimmte Mikromilieu geht im Prozess der malignen Transformation verloren und spätestens im Stadium der Invasion und Metastasierung muss eine Karzinomzelle Eigenschaften erworben haben, die es ihr ermöglichen, in einer für sie fremden und damit feindlichen Umgebung zu überleben. Hierfür ist die durch den Tumor induzierte Neubildung von Gefäßen, die Angioneogenese, eine entscheidende Voraussetzung. Dieser Prozess wird durch eine Gruppe von homodimeren Glykoproteinen, den Vascular Endothelial Growth Factors (VEGFs), koordiniert. Zusätzlich zu VEGF-A wurden VEGF-B, -C, -D und der Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF) beschrieben. Eine Korrelation zwischen Gefäßdichte, VEGF-A-Expression und Tumorprogression wurde beschrieben (11,12). Pankreaskarzinomzellen exprimieren biologisch aktives VEGF-A, VEGF Rezeptor-1 und VEGFR-2. In vitro lässt sich durch VEGF-A die Proliferation von Pankreaskarzinomzellen steigern. Durch anti-VEGF-A-Antikörper lässt sich die mitogene Wirkung von durch Pankreaskarzinomzellen konditioniertem Medium auf Endothelzellen inhibieren. Damit ist von einer entscheidenden Rolle von VEGF-A auf die Angiogenese des Pankreaskarzinoms auszugehen (13-15).
Zusätzlich zu endothelialen Zellen zeigen neuere Ergebnisse den wichtigen Einfluss von Pericyten hinsichtlich der Tumorangioneogenese (16). Hierbei scheint die Rekrutierung von Pericyten zu Orten der Angioneogenese und die Stabilisierung der neu gebildeten Gefäße durch die Pericyten vom PDGFR-Signal abzuhängen. Diese Beobachtungen legen therapeutische Kombinationen von simultaner VEGF- und PDGF-Rezeptorblockade nahe. PTK/ZK ist ein Inhibitor aller bekannten VEGFRs, von PDGFR und von c-Kit. Vorläufige Daten einer großen, Plazebo-kontrollierten Studie mit PTK/ZK in Kombination mit Oxaliplatin und 5-FU (FOLFOX 4) beim kolorektalen Karzinom sind jedoch negativ (17). Ob die nur einmal tägliche Applikation von PTK/ZK, trotz einer kurzen Halbwertszeit von nur 3 bis 6 Stunden, im Rahmen dieser Studie die negativen Ergebnisse allein erklären kann, müssen weitere Studien zeigen.


Firstline-Therapie des Pankreaskarzinoms

Gemcitabin – Standard der Firstline-Therapie
Eine Übersicht über die Ergebnisse randomisiserter Phase-III-Studien, die alle Gemcitabin als Standardtherapie gegen einen experimentellen Arm prüfen, geben die Tabellen 1 und 2. Mittlerweile ist die Erfahrung mit Patienten, die unter kontrollierten Studienbedingungen mit Gemcitabin behandelt wurden, von immerhin 63 Patienten in der Zulassungsstudie auf mehr als 3000 Patienten gestiegen. Im Wesentlichen bestätigen sich die Ergebnisse der Zulassungsstudie und einer frühen Phase-II-Studie, die abgesehen von einer begrenzten Verbesserung von „patient benefit“ Parametern negativ war. Die Ansprechraten liegen durchschnittlich bei etwas weniger als 10%, wobei durchaus auch Ansprechraten von 16 und 17% erreicht worden sind. Das progressionsfreie Überleben erreicht gut 3 Monate und das mediane Überleben ca. 6 Monate, bei einer 6- und 12-Monatsüberlebensrate von etwa 50 und 20%.

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Kombinationen mit Platinderivaten
Kombinationen konventioneller Zytostatika mit Gemcitabin, einem Antimetaboliten, basieren auf pharmakologischen Überlegungen und sollen, möglichst synergistisch, zu einer erhöhten Rate an Apoptose führen (18). Dies führte in Phase-III-Studien durch die Kombination mit Oxali- oder Cisplatin zu einer signifikant erhöhten Ansprechrate von über 25% (19, 20). Die Kombination aus Oxaliplatin mit sog. „fixed dose rate“ (d.h. in einer festen Dosis von 10 mg/m2/min infundiertem) Gemcitabin verfehlte jedoch in einer Studie mit 313 Patienten, trotz eines Unterschieds von fast 2 Monaten im medianen Überleben, das Signifikanzniveau (20). Diese und drei weitere Studien mit Kombinationen von Gemcitabin und Cisplatin wurden in einer Metaanalyse zusammengefasst und auf dem ASCO GI Cancer Symposium 2006 präsentiert (21). Es zeigte sich bei bereits signifikant verlängerter progressionsfreier Zeit in zwei Einzelstudien eine signifikant reduzierte Mortalität durch Platin mit einer Hazard Ratio von 0,83 (p=0,03). In der univariaten Analyse war neben der Metastasierung und dem Allgemeinzustand sowohl für das progressionsfreie als auch für das Gesamtüberleben die Platin-Kombination der einzige signifikante Prognosefaktor.
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Kombinationen mit Fluoropyrimidinen
Die einzige bisher positive Phase-III-Studie konventioneller Kombinationen wurde auf der European Cancer Conference (ECCO 2005) von Cunningham et al. vorgestellt (22). Im Vergleich zu Gemcitabin konnte bei 533 Patienten mit der Kombination aus Gemcitabin und Capecitabin, einem oralen 5-FU Prodrug, ein um median 6 Wochen signifikant verlängertes Überleben erzielt werden (Hazard Ratio 0,77; p=0,014). Vor dem Hintergrund negativer Ergebnisse in drei anderen Phase-III-Studien (23-25) mit Gemcitabin in Kombination mit einem Fluoropyrimidin, stellt sich die Frage nach der definitiven Wertigkeit dieser Kombinationen. Bei der genauen Analyse fällt auf, dass in der positiven Studie von Cunningham et al. sowohl Gemcitabin als auch Capecitabin höher dosiert wurden, als in der, zumindest für das Gesamtkollektiv, negativen Studie von Hermann et al. (23). In den beiden Studien mit Gemcitabin und 5-FU war ebenfalls die mit der vergleichsweise höheren Dosis zumindest vom Trend her positiv. Ob hier tatsächlich eine Dosis-Wirkungs-Beziehung die entscheidende Rolle spielt, müsste durch eine weitere Phase-III-Studie geklärt werden. In der Zwischenzeit kann die Kombinationstherapie von Gemcitabin und Capecitabine zumindest für Patienten in gutem Performance-Status empfohlen werden, da in der Studie von Hermann et al. in Subgruppenanalysen ein signifikanter Überlebensvorteil für Patienten mit gutem Karnofsky-Index (90-100%) gezeigt werden konnte. Ein positiver Trend konnte ebenfalls mit Gemcitabin und 5-FU in dieser Subgruppe beobachtet werden (25).

Innovative Substanzen
Matrix-Metalloproteinasen (MMP) spielen in physiologischen Prozessen wie der Wundheilung, aber auch in pathologischen Prozessen wie bei der Tumorinvasion eine wichtige Rolle. Eine massive Bindegewebsproliferation (Desmoplasie) in Pankreaskarzinomen und eine Überexpression von MMP, die bereits in Vorläuferläsionen des Pankreaskarzinoms (PanIN – pankreatische intraepitheliale Neoplasie) nachweisbar ist, lässt diese als geeignete Zielstruktur erscheinen. Die Ergebnisse der MMP-Inhibitoren BAY 12-9566 und Marimastat waren jedoch, sowohl als Einzelsubstanz als auch in Kombination mit Gemcitabin, bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom enttäuschend (Tabelle 1 und 2). Darüber, ob MMP-Inhibitoren, die entsprechend ihrem Wirkprinzip die Tumorinvasion hemmen sollen, bei Patienten mit minimaler Tumorlast, beispielsweise adjuvant nach Resektion in kurativer Intention, bessere Ergebnisse bringen, kann nur spekuliert werden. Mangels diagnostischer Möglichkeiten bleibt derzeit der Einsatz von MMP-Inhibitoren bei Vorläuferläsionen (PanIN) im Sinne einer primären Prophylaxe des Pankreaskarzinoms eine theoretische Überlegung.
Zu den großen Hoffnungen der neuen zielgerichteten Therapien zählten beim Pankreaskarzinom, bei dem zu über 90% RAS-Mutationen vorliegen, die Farnesyltransferase-Inhibitoren. Von verschiedenen Substanzen dieser Klasse wurden bisher die Ergebnisse einer Phase-III-Studie publiziert. In der aktuell größten Studie beim Pankreaskarzinom mit 688 Patienten zeigte sich jedoch nicht der geringste Unterschied zwischen Gemcitabin und Tipifarnib oder Plazebo.

EGF-Rezeptorblockade mit Erlotinib
Die erste Studie innovativer Therapien, die einen signifikanten Effekt auf das Gesamtüberleben zeigen konnte, wurde auf dem ASCO-Meeting 2005 vorgestellt. Unter entsprechendem Medienrummel wurde das Abstract mit der Nummer 1 von Moore et al. in der Plenarsitzung präsentiert. Bei mehr als 500 Patienten führte der EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor Erlotinib im Vergleich zu Plazebo in Kombination mit Gemcitabin zu einem signifikant besseren progressionsfreien (Hazard Ratio 0,76; p=0,006) und Gesamtüberleben (HR 0,81; p=0,028). Betrachtet man die absolute Verlängerung der medianen Überlebenszeiten, die durch Erlotinib erreicht wurden, so kommen bei 9 Tagen für das progressionsfreie und 12 Tagen für das Gesamtüberleben Zweifel an der Sinnhaftigkeit und klinischen Relevanz eines solchen Erfolges. Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA sieht die Ergebnisse dieser Studie dennoch positiv und erteilte Ende 2005 Erlotinib in Kombination mit Gemcitabin die Zulassung für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom als Erstlinientherapie. Immerhin hielten sich die durch Erlotinib verursachten Nebenwirkungen in Grenzen. Ein Exanthem, das meist akneförmig und für eine EGFR-Blockade typisch ist, trat bei 69% unter Erlotinib auf (30% Plazebo), erreichte aber nur bei 5% Grad 3. Eine Subgruppenanalyse zeigte ein signifikant deutlich verlängertes Überleben bei Patienten mit Grad 2 Hauttoxizität im Gegensatz zu Patienten ohne diese Nebenwirkung (10,5 vs. 5,3 Monate, p=0,0001). Damit könnte über die Hauttoxizität eine Entscheidungshilfe zur Patientenselektion gegeben sein. Es liegt nahe, nach 4 bis 8 Wochen Patienten mit Grad 2 Hauttoxizität unter Erlotinib weiter zu behandeln, während für Patienten ohne diese Nebenwirkung die Therapie mit Erlotinib abgebrochen werden sollte. Ob Patienten mit Grad 1 Toxizität von Erlotinib profitieren können, scheint eher fraglich zu sein, sollte aber an größeren Patientenkollektiven prospektiv untersucht werden.
Beim kolorektalen Karzinom ist, im Gegensatz zur Rezeptor-Blockade durch Tyrosinkinase-Inhibitoren, die VEGF- und EGFR-Blockade durch monoklonale Antikörper etablierter Standard. Es lohnt sich also der Blick auf entsprechende Phase-II-Studien beim Pankreaskarzinom. In einer 2004 publizierten Studie waren 95% der gescreenten Patienten mit Pankreaskarzinom immunhistochemisch EGFR positiv (wenigstens 1+). 41 Patienten wurden letztlich in die Studie eingeschlossen und mit Gemcitabin und Cetuximab, einem monoklonalen Antikörper gegen EGFR, behandelt. Es zeigte sich eine Ansprechrate von 12%, ein progressionsfreies Überleben von 3,8 Monaten und ein Gesamtüberleben von 7,1 Monaten (26). Damit liegen die Ergebnisse im Bereich einer Gemcitabin-Monotherapie und liegen unter den gesetzten Zielen dieser Studie (Ansprechen ≥15%, PFS >4,0 Monate). Immerhin zeigte sich eine relativ hohe Rate an Krankheitsstabilisierungen (CR+PR+SD 76%). Interessant ist, dass alle Patienten, die auf diese Therapie ansprachen, ein Exanthem entwickelten und das Überleben mit dem Grad der Hauttoxizität korrelierte. Getrübt wird die Hoffnung auf einen schnellen Therapieerfolg mit Cetuximab nicht nur durch die oben dargestellten Gesamtergebnisse dieser Studie, sondern auch durch bereits bekannte Resistenzmechanismen (27).

Antiangiogenese – VEGF Blockade mit Bevacizumab
Der zweite vom kolorektalen Karzinom bekannte Antikörper ist Bevacizumab, der VEGF (genauer: VEGF-A, nicht VEGF-B, -C, -D) blockiert. Eine erste Phase-II-Studie mit Gemcitabin und Bevacizumab an 52 Patienten zeigte eine Ansprechrate von 21%, ein progressionsfreies Überleben von 5,4 Monaten bei einem Gesamtüberleben von 8,8% und einer 1-Jahresüberlebensrate von 29% (28). Ob damit wirklich eine Gemcitabin-Monotherapie übertroffen werden kann, werden randomisierte Phase-III-Studie zeigen müssen. Aktuell wird das Prinzip der VEGF-Blockade mit Bevacizumab von einer großen amerikanischen Studie (CALGB 80303, n=530) und zusätzlich die Kombination mit einer EGFR-Blockade durch Erlotinib von einer großen europäischen Studie (BO17706, n=600) überprüft. Dabei wird sich auch zeigen, welche Rolle das Nebenwirkungspotential Bevacizumabs beim Pankreaskarzinom spielt. In der Phase-II-Studie traten 8% Thrombosen Grad 3/4 und ebenso viele viszerale Perforationen, eine davon tödlich, auf.

Secondline-Therapie
In Anbetracht der schlechten Prognose von Patienten mit Pankreaskarzinom stellt sich nach Versagen der Firstline-Therapie die Frage nach dem weiteren Vorgehen und der Sinnhaftigkeit einer Secondline-Chemotherapie. Vor dem Hintergrund möglicher Nebenwirkungen und unter Berücksichtigung der Lebensqualität gewinnt die supportive Therapie an Bedeutung. Deshalb verglich die deutsche CONKO 003 Studie nach Gemcitabin-Versagen randomisiert Oxaliplatin, Folinsäure und 5-FU gegen Best Supportive Care. Wegen Inakzeptanz des Vergleichsarms musste die Studie nach Einschluss von nur 46 von 165 geplanten Patienten vorzeitig abgebrochen werden. Trotzdem zeigte sich eine signifikante Verlängerung des Überlebens seit Beginn der Secondline-Therapie im Therapie-Arm, die sogar zu einer signifikanten Verlängerung des Überlebens seit Beginn der Firstline-Therapie führte (25).


Fazit für die Praxis
Trotz großer Fortschritte in der Erforschung der molekularen Pathogenese des Pankreaskarzinoms muss derzeit Gemcitabin noch als Standard in der palliativen Firstline-Chemotherapie akzeptiert werden. Für Gemcitabin-basierte Kombinationen besteht derzeit noch keine Standard-definierende Rationale für alle Patienten. Die Kombination mit Oxali- oder Cisplatin zeichnet sich insbesondere durch eine Erhöhung der Ansprechrate aus. Damit hat sie einen potenziellen Stellenwert bei Komplikationen wie Magenausgangsstenose oder obstruktiver Cholestase, die durch die lokal raumfordernde Wirkung des Primärtumors oder von Metastasen bedingt sind. Die Kombination mit Capecitabine bietet sich für Patienten in sehr gutem Allgemeinzustand an und zeichnet sich durch ein günstiges Nebenwirkungsprofil aus. Für Erlotinib in Kombination mit Gemcitabin sehen wir einen klinisch relevanten Fortschritt nur für die Patienten, die eine stärkere Hauttoxizität entwickeln. Patienten, die diese Toxizität nicht entwickeln, sollten nicht länger als 4 bis 8 Wochen mit Erlotinib behandelt werden. Die Wahl der Secondline-Therapie hängt naturgemäß von der Firstline-Therapie ab. In jedem Fall sollte aber Patienten in ausreichend gutem Allgemeinzustand eine Secondline-Chemotherapie angeboten werden, da eine Verlängerung des Überlebens erreicht werden kann. Komplexe Kombinationen von Zytostatika mit multiplen Inhibitoren, die zunehmend verfügbar sein werden, sind theoretisch verlockend. Wegen der nicht vorhersagbaren Toxizität dürfen solche Therapien jedoch keinesfalls, auch nicht auf fordernden Patientenwunsch, außerhalb von Studien angewandt werden.

Quelle: Literatur
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