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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
14. Dezember 2008

Fertilitätsprotektion bei Krebs

Thomas Strowitzki, Direktor der Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Fertilitätsstörungen, Universitätsklinikum Heidelberg.
Die zunehmenden Erfolge der onkologischen Therapie haben für viele betroffene Frauen auch die spätere Familienplanung wieder in den Vordergrund gerückt. So beträgt die Fünf-Jahres-Überlebensrate nach Hodgkin-Lymphomen in der Kindheit mehr als 90% und fast 80% für akute lymphoblastische Leukämien [1]. Im Jahre 2006 wurden in den USA bei Frauen 679.540 neue Krebserkrankungen erwartet, 8% der Frauen davon sind unter 40 Jahre alt [2]. Die Vielfalt der Behandlungsoptionen zum Fertilitätserhalt bei Frauen macht eine enge Kooperation zwischen Onkologen und Reproduktionsmedizinern unumgänglich. Um die Koordination dieser Aktivitäten zu ermöglichen, besteht in Deutschland mit FertiPROTEKT ein flächendeckendes Netzwerk, das sich mit Beratung und Therapie Betroffener ebenso befasst wie mit einer wissenschaftlichen Weiterentwicklung der Therapieformen.
Einstellung zu Krebs und Fertilität bei Betroffenen
Eine Krebserkrankung ist ein einschneidendes Moment, das die gesamte Lebensplanung auf den Kopf stellt. Überraschenderweise ist selbst vor dem Hintergrund der akuten Lebensdrohung für Frauen die Möglichkeit einer späteren therapiebedingten Unfruchtbarkeit alles andere als irrelevant, sondern sogar ähnlich belastend wie die Krebserkrankung selbst [3]. 76% der Befragten, die zum Zeitpunkt der Krebstherapie kinderlos waren, wünschten sich in Zukunft ein Kind [4].

Ovar-Toxizität und Chemotherapie
Dabei weisen die unterschiedlichen Therapieformen ganz verschiedene Ovar-Toxizitäten auf. Die gonadotoxische Wirkung einer Chemotherapie hängt von verschiedenen Faktoren ab: Alter der Patienten, Art der Medikation, Dosis und Geschlecht [5]. So führt eine CMF-Therapie nur bei 40% der Frauen unter 40 Jahren zu einer persistierenden Amenorrhoe im Vergleich zu 76% der Frauen über 40 Jahre [6]. Die höchste Toxizität ist von Verbindungen wie Alkylantien und Procarbazin zu erwarten.
Weniger die akut einsetzende Gonadenschädigung als vielmehr die Langzeitauswirkungen mit Ausbildung eines POF-Syndroms stehen im Vordergrund. Insofern ist die Bestimmung der akut auftretenden Amenorrhoe-Rate ein sehr unscharfer Parameter, um die spätere Prognose bzgl. Fertilität zu beschreiben. Die prognostischen Faktoren, die das Risiko für ein späteres POF-Syndrom bestimmen, unterscheiden sich aber nicht von den Faktoren, die zu einer direkten Amenorrhoe führen. In einer norwegischen Studie betrug das kumulative Risiko für ein POF nach 15 Jahren 37% [7]. Eine Therapie in jüngeren Jahren führte zu einer Verzögerung des POF-Eintritts, schloss es aber in keiner Weise aus. So trat ein POF-Syndrom bei Frauen unter 30 Jahren 5 Jahre später ein als bei Frauen über 30 Jahren.
Grundsätzlich stehen die Patientinnen einer fertilitätserhaltenden Therapie sehr offen gegenüber. In einer Querschnittsstudie bei 50 jungen onkologischen Patientinnen zwischen 10 und 21 Jahren gaben 91% der Teenager Sorgen um ihre Zukunft an, nur 68% hatten eine Information zur möglichen Infertilität durch die Therapie erhalten, immerhin 80% waren selbst zu experimentellen Therapien unter Studienbedingungen bereit [8].
Die häufigsten Tumorerkrankungen, bei denen ein Fertilitätserhalt erwogen wird, sind gynäkologische und hämato-onkologische Erkrankungen.
Das Mammakarzinom ist dabei aus gynäkologischer Sicht die relevanteste onkologische Erkrankung, die den sinnvollen Einsatz fertilitätskonservierender Maßnahmen ermöglicht. Im Alter von bis zu 34 Jahren erkranken in Deutschland gemäß einer Kalkulation anhand des saarländischen Krebsregisters ca. 440 Patientinnen/Jahr an einem Mammakarzinom. Chemotherapien beim Mammakarzinom führen bei bis zu 50% der Patientinnen zu einer Amenorrhoe [9], insbesondere Anthrazykline und alkylierende Substanzen sind hierfür verantwortlich. Vor allem die Hormonabhängigkeit dieser Tumore erfordert ein subtiles Vorgehen bei der Beratung hinsichtlich der Möglichkeiten des Fertilitätserhalts und schränkt die Möglichkeiten ein.
Daneben stehen vor allem hämato-onkologische Erkrankungen, die häufig junge Frauen betreffen und sehr gute Heilungschancen bieten, ganz im Fokus fertilitätserhaltender Maßnahmen.

Therapeutische Optionen
Zur Behandlung unterscheiden wir grob zwischen medikamentösen Verfahren – in erster Linie GnRH-Analoga–, Gewebegewinnung zur späteren Replantation und den Maßnahmen der assistierten Reproduktion (Tabelle 1). 0

GnRH-Analoga
Trotz der ermutigenden Fortschritte bei der Kryokonservierung von Oozyten und von Ovarialgewebe wäre ohne Zweifel eine effektive medikamentöse Ovarialprotektion unter der Chemotherapie eine ideale Form des Fertilitätserhalts. Die Hypothese hinter einer solchen Therapie soll die wesentlich geringere Schädigung des Ovars durch eine Chemotherapie bei ruhenden Ovarien sein. Diese Therapieform wird international aber seit der ersten Publikation von Blumenfeld et al. 1996 kontrovers diskutiert [10], da zum einen die kontinuierliche Rekrutierung von Primär- und Sekundärfollikeln nicht vom FSH gesteuert wird [11] und zum anderen die klinischen Daten nicht einheitlich sind. In der Blumenfeld-Studie wurde die signifikant verringerte Amenorrhoerate unter GnRH-Analoga im Vergleich zu einem historischen Kontrollkollektiv berechnet. Hauptkritik war die unterschiedliche Follow-up-Zeit von 1,7 Jahren unter GnRH-Analoga und 7 Jahren in der Kontrolle. Ein verzögertes Auftreten einer Amenorrhoe im Rahmen eines POF-Syndroms wurde somit nicht erfasst.
In einer Studie bei 60 Patientinnen während einer Chemotherapie wegen eines Non-Hodgkin-Lymphoms, einer Leukämie oder eines systemischen Lupus erythematodes führte die Chemotherapie bei simultaner Gabe von GnRH-Analoga bei nur 7% der Frauen zu einer Amenorrhoe im Vergleich zu ca. 55% einer Kontrollgruppe bestehend aus 60 Patientinnen ohne GnRH-Analoga [12]. Eine eigene retrospektive Studie sowie eine Studie mit insgesamt 31 Patientinnen, die GnRH-Analoga als Nasenspray appliziert hatten, konnten keinen ovarialprotektiven Effekt nachweisen [13]. Mittlerweile konnten in einer Metaanalyse 8 Studien identifiziert werden, die alle bei allerdings zum Teil erheblichen methodischen Mängeln einen Vorteil der GnRH-Analoga zeigen konnten [14].

Assistierte Reproduktion
Die In-vitro-Fertilisation (IVF) und Intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) sind klinisch voll etablierte assistierte Reproduktionstechniken, die bei Patientinnen vor einer zytotoxischen Therapie angewendet werden können. Sie erlauben hohe Schwangerschaftsraten auch mit kryokonservierten, fertilisierten Oozyten.
Einschränkend setzen diese Techniken natürlich eine bestehende, stabile Partnerschaft voraus und sind zumindest bei hormonabhängigen Tumorerkrankungen wegen der Notwendigkeit einer hormonellen Stimulation limitiert. Erste Studien, die eine hormonelle Stimulation mit der simultanen Gabe von Aromatasehemmern kombinieren, haben gezeigt, dass vergleichbare Eizellzahlen und Fertilisationsraten bei signifikant niedrigeren Östradiolspiegeln im Vergleich zur reinen hormonellen Stimulation zu erreichen sind [15, 16]. Dies könnte solche hormonellen Stimulationen auch bei hormonabhängigen Tumorerkrankungen ermöglichen.
Ein weiterer potentieller Nachteil liegt in der Zeitdauer. So war bislang die hormonelle Stimulation an die Zyklusphase geknüpft und konnte im Antagonisten-Protokoll ausschließlich früh in der follikulären Phase eingeleitet werden. Neue Stimulationsprotokolle erlauben dagegen auch einen Start in der Lutealphase. Dazu wird mit GnRH-Antagonisten eine unmittelbare Luteolyse ausgelöst und simultan mit der Gonadotropinstimulation begonnen. Mit dieser Stimulationstechnik lassen sich Eizellzahlen und Fertilisationsraten erreichen, die sich nicht von den Standardstimulationsprotokollen unterscheiden [17].

Oozytenkryokonservierung
Ohne festen Partner ist die Möglichkeit gegeben, Eizellen nach hormoneller Stimulation zu gewinnen und unfertilisiert zu kryokonservieren. Grundsätzlich stehen zur Kryokonservierung von Oozyten 2 Methoden zur Verfügung, das slow freezing und die Vitrifikation. Erste Berichte über erfolgreiche Schwangerschaften nach Oozytenkryokonservierung erschienen schon in den Achtziger Jahren. Aber erst der Einsatz konzentrierter Sucroselösung als Kryoprotektivum hat die Überlebensrate kryokonservierter Oozyten auf mehr als 70% gesteigert [18]. Vor allem die italienische Gesetzgebung, nach der pro Zyklus maximal 3 Eizellen inseminiert werden dürfen, hat die Entwicklung von Einfrierprogrammen unfertilisierter Eizellen forciert. Die Ergebnisse sind aber noch limitiert. So konnte die Arbeitsgruppe von Borini in Bologna bei 590 Embryotransfers nach Fertilisierung von zuvor kryokonservierten Oozyten 88 Schwangerschaften erzielen, entsprechend einer Schwangerschaftsrate pro Embryotransfer aus kryokonservierten Eizellen von 17,2% [19]. Dazu war es allerdings erforderlich, 3238 Eizellen aufzutauen. Generell beläuft sich die Implantationsrate pro Eizelle derzeit auf etwa 6%. Dennoch stellt diese Methode eine sinnvolle Ergänzung für viele Betroffene dar und lässt in naher Zukunft weitere deutliche technische Fortschritte erwarten.

Kryokonservierung von Ovarialgewebe
Die Kryokonservierung von ovariellem Gewebe mit Replantation wird seit über einem Jahrzehnt als Methode zum Fertilitätserhalt untersucht. Erstmals erfolgte eine Kryokonservierung humanen Ovargewebes durch Hovatta et al. 1996 [20]. Eine erste Transplantation von kryokonserviertem Ovargewebe beim Menschen wurde von Oktay und Karlikaya 2000 [16] vorgenommen. Letztlich ist die Konservierung von Ovarialgewebe nach einer Chemotherapie mit anschließender Replantation in den Fokus des öffentlichen Interesses durch die Arbeiten von Oktay et al. 2004 [21] und Donnez et al. 2004 [22] gerückt. Oktay et al. transplantierten zuvor kryokonserviertes Ovarialgewebe auf den Unterarm einer Patientin und konnten nach der Punktion der Follikel erstmals erfolgreich eine Oozyte fertilisieren. Donnez et al. transplantierten zuvor kryokonserviertes Ovarialgewebe in die Fossa ovarica. Die Patientin konzipierte spontan, so dass ein gesundes Kind geboren wurde. Mittlerweile sind weitere Schwangerschaften berichtet worden. Es sind bislang weltweit mindestens 6 fortlaufende Schwangerschaften nach Replantation von kryokonserviertem Ovargewebe beschrieben, 3 nach Spontankonzeption und 3 nach IVF.
Technisch gesehen, ist die Ovargewinnung ein einfaches Verfahren. Laparoskopisch wird eine unilaterale Ovarektomie oder eine partielle Ovarektomie durchgeführt. Eine Replantation erfolgt meist in loco typico in eine peritoneale Tasche oder in das restliche Ovarbett. Auch Replantationen in die subcutane Bauchwand sind beschrieben [23]. Die Gewinnung von Ovargewebe hat im Vergleich zur hormonellen Stimulation Vorteile. Sie ist zeitlich zyklusunabhängig und führt somit zu keiner Verzögerung der onkologischen Therapie. Mögliche negative Einflüsse der hormonellen Stimulation werden vermieden. Ein möglicher Nachteil liegt in der Invasivität der Methode, auch wenn der Eingriff eine komplikationsarme, ambulante Operation ist. Auch wird immer noch diskutiert, ob durch die Replantation auch potentielles Tumorgewebe wieder zurückgeführt werden könnte.

Fazit
Auf dem Boden der guten Therapiemöglichkeiten onkologischer Erkrankungen bei jungen Patientinnen ist es heute geradezu unumgänglich, die Patientin hinsichtlich eines Erhalts ihrer Fertilität zu beraten. Ein Standardvorgehen ist derzeit noch nicht etablierbar. Die Entscheidung über Methoden des Fertilitätserhalts ist stets das Ergebnis einer ausführlichen Beratung und eine individuelle Entscheidung. Auch wenn viele dieser Techniken heute noch experimentell anmuten, so sollte nicht außer Acht gelassen werden, dass nur ihre Anwendung heute es der Patientin ermöglichen wird, vom weiteren medizinischen Fortschritt in der Zukunft zu profitieren. Dies gilt insbesondere für die Verfahren der Kryokonservierung.
Nur eine enge Kooperation der verschiedenen beteiligten Fachdisziplinen und ein flächendeckendes Versorgungsangebot können eine erfolgreiche Fertilitätsprotektion gewährleisten. Einzelheiten zu FertiProtekt sind auch der Homepage www.fertiprotekt.de zu entnehmen.
1

Quelle: Literatur

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