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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
25. Juni 2013

Everolimus bei Patienten mit TSC SEGA auch im Langzeitverlauf wirksam und verträglich

Bei der Tuberösen Sklerose (TSC), einer seltenen Systemerkrankung, ist die natürliche Hemmung des mTOR-Signalwegs aufgehoben, weshalb es zu unkontrolliertem und vermehrtem Zellwachstum kommt. Mit der Zulassung des mTOR-Inhibitors Everolimus (Votubia®) steht für die Patienten mit TSC-assoziierten subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA) sowie bei erwachsenen TSC-Patienten mit einem renalen Angiomyolipom (AML) die erste und einzige medikamentöse Behandlungsoption zur Verfügung. Nun wurden in einer Phase-II-Studie die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Everolimus bei TSC-Patienten mit SEGA auch im Langzeitverlauf über 48 Monate bestätigt.

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Wie Dr. Tilman Polster, Bielefeld, im Rahmen einer Pressekonferenz erklärte, handelt es sich bei TSC um einen Komplex verschiedener Symptome und Krankheitsbilder. Aufgrund einer genetischen Störung kommt es zu Fehlbildungen und der Entstehung meist benigner Tumoren in nahezu allen Organen wie dem Gehirn, der Niere, der Lunge und der Haut. Dadurch treten v.a. im frühen Kindesalter oft Epilepsien und unterschiedlich ausgeprägte Schädigungen der betroffenen Organe auf. Der Verlauf ist typisch altersabhängig mit unterschiedlichen Organmanifestationen in verschiedenen Altersstufen wie z.B. kardialen Rhabdomyomen pränatal und in der frühen Kindheit.

Bei TSC liegt ursächlich ein Funktionsverlust des TSC1-TSC2-Proteinkomplexes vor, d.h. dass der natürliche Hemmmechanismus von mTOR unterbunden ist. Durch eine Überaktivierung der Kinase mTOR kommt es zu unkontrolliertem, vermehrtem Zellwachstum. Daher kann hier, wie Polster betonte, ein externer mTOR-Inhibitor wie Everolimus erfolgreich eingesetzt werden.

PD Dr. Andreas Hahn, Gießen, stellte das 4-Jahres-Update zu Everolimus bei TSC-assoziierten SEGA vor. "Wir wissen bereits aus den beiden Zulassungsstudien EXIST-1 und -2 (1, 2), dass Everolimus ein wirksames und sicheres Medikament zur Behandlung von Patienten mit TSC und SEGA und auch mit AML ist", so Hahn. In diesen Studien kam es zu signifikanten Reduktionen des SEGA- und des AML-Volumens. Das Nebenwirkungsprofil war im Wesentlichen wie in Phase-II-Studien. Die Nebenwirkungen waren meist Grad 1 oder 2 und korrigierbar durch Dosisanpassung. "Die Vorteile überwiegen Risiken und mögliche Nebenwirkungen der Therapie", so Hahn.
 

SEGA-Volumenreduktion
Abb. 1: SEGA-Volumenreduktion unter Everolimus bei TSC-Patienten im Langzeitverlauf.
 

In einer Phase-II-Studie wurden nun Verträglichkeit und Wirksamkeit von Everolimus bei TSC-Patienten mit SEGA im Langzeitverlauf untersucht (3). Dafür wurden Patienten im Alter von mindestens 3 Jahren mit gesicherter TSC und ohne kritischem Hydrozephalus eingeschlossen und erhielten 48 Monate Everolimus 3 mg/m2 pro Tag, das bis zu einem Blutspiegel von 5-15 ng/ml auftitriert werden konnte. Derzeit befinden sich 24/28 (85,7%) Patienten noch in Behandlung. Die Volumenreduktion der SEGA und somit die Wirksamkeit von Everolimus nahm über 48 Monate nicht ab, es war sogar gegen Ende ein Trend zu einer höheren Wirksamkeit unter längerer Behandlung zu beobachten (Abb. 1). Das Nebenwirkungsprofil zeigte die typischen unerwünschten Reaktionen unter Everolimus wie Infektionen der oberen Atemwege, es kam jedoch zu keinen kumulativen Toxizitäten unter der langandauernden Therapie. Insgesamt hatten 6 Patienten schwere unerwünschte Ereignisse, 4 davon waren vermutlich mit der Everolimus-Therapie assoziiert. Diesen Nebenwirkungen wurde mit Dosisreduktionen oder Unterbrechung der Medikamentengabe sowie Begleitmedikation und Hospitalisierung begegnet. "Diese Studie macht deutlich, dass Everolimus bei Patienten mit TSC-SEGA auch im Langzeitverlauf gut wirksam und verträglich ist", so das Resümee von Hahn.

sk

"Meet the Expert" im Rahmen des GNP 2013: „4-Jahresdaten bestätigen Wirksamkeit und Verträglichkeit von Everolimus bei TSC SEGA im Langzeitverlauf“, 26.04.2013, Innsbruck; Veranstalter: Novartis Oncology

Literaturhinweise:
(1) Franz DN, et al. Lancet 2013;381:125-132.
(2) Bissler J, et al. Lancet 2013;381:817-824.
(3) Kueger DA, et al. Int. TSC Conference 2012. Vortrag.


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