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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
08. Januar 2001

Erstlinien–Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms

Kolorektales Karzinom
Die systemische Therapie des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms ist in eine neue Epoche eingetreten. Die Einführung neuer therapeutischer Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen hat in der First- und Secondline-Therapie bereits zu deutlichen Verbesserungen bei Remissionsraten, progressionsfreiem und beschwerdefreiem Intervall sowie Lebensqualität geführt. Im Vordergrund stehen dabei Irinotecan und Oxaliplatin, die heute aus der Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms nicht mehr wegzudenken sind, aber auch oral applizierbare 5-FU-Prodrugs wie UFT/FS und Capecitabin.
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Ende 1999 bestand die Firstline-Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms aus 5-Fluorouracil (5-FU) plus Folinsäure (FS) als Bolustherapie (z.B. Mayo-Clinic-Schema). Infusionsregime von 5-FU (mit oder ohne FS) führen bekanntermaßen zu höheren Ansprechraten, aber nur zu einer mäßigen, wenngleich signifikanten Verlängerung der medianen Gesamtüberlebenszeit um 3 Wochen. In letzter Zeit wurden zwei orale Fluoropyrimidine, UFT und Capecitabin, klinisch eingeführt und zur Behandlung des Kolorektalkarzinoms eingesetzt. Orale 5-FU-Prodrugs UFT ist die Kombination von Tegafur und Uracil in einem festen molaren Verhältnis von 4:1. Tegafur ist ein Prodrug von 5-FU, das nach oraler Verabreichung schnell und vollständig resorbiert wird. In zwei vor kurzem publizierten randomisierten Studien, an denen 816 bzw. 380 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom teilnahmen, induzierte UFT/FS gleiche Remissionsraten (12% bzw. 11%) wie ein konventionelles 5-FU/FS-Bolusregime (15% bzw. 9%), war dabei aber weniger toxisch. UFT ist zur Zeit noch nicht in Deutschland zugelassen, eine Zulassung wird aber für das Jahr 2002 erwartet.
Capecitabin wird in einem dreistufigen enzymatischen Prozess in 5-FU umgewandelt. Der letzte Schritt wird dabei durch das Enzym Thymidinphosphorylase (TP) katalysiert, wobei TP mit einem Angiogenesefaktor identisch ist, der bevorzugt in Tumorgewebe exprimiert wird. Entsprechend kommt es nach Anwendung von Capecitabin zu einer selektiven Anreicherung von 5-FU in Kolontumorzellen. 0 Weniger toxisch, bequeme Einnahme Die zusammenfassende Analyse zweier großer randomisierter Phase-III-Studien mit insgesamt 1207 Patienten zeigte, dass Capecitabin der 5-FU/FS-Bolustherapie (Mayo-Clinic-Schema) in bezug auf die induzierten Remissionsraten überlegen ist (25,7% vs. 16,7%, p<0,0002) und eine geringere Toxizität aufweist (weniger Diarrhö, Stomatitis, Übelkeit, Alopezie, Neutropenie und Sepsis); lediglich ein Hand-Fuß-Syndrom trat im Capecitabin-Arm signifikant häufiger auf. Keine Unterschiede bestanden beim progressionsfreien Intervall (4,6 Monate mit Capecitabin vs. 4,7 Monate mit 5-FU/FS, p=0,9535) und der Gesamtüberlebenszeit (12,9 vs. 12,8 Monate, p=0,48).
Aufgrund seiner Äquipotenz und geringeren Toxizität kann Capecitabin daher zumindest die biochemisch modulierte Bolustherapie mit 5-FU vollwertig ersetzen und wurde auf der Basis dieser Daten im Februar 2000 für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms in Deutschland zugelassen.
Darüber hinaus deutet das spezielle Toxizitätsmuster von Capecitabin und die im Vergleich zur 5-FU/FS-Bolustherapie signifikant höhere, im Bereich der 5-FU-Infusionstherapie liegende Remissionsrate darauf hin, dass dieses 5-FU-Prodrug den Wirkungsvorteil einer 5-FU-Infusionstherapie mit der Einfachheit einer oralen Therapie verbindet. Capecitabin wird daher auch Eingang in Kombinationsregime mit Irinotecan und Oxaliplatin finden. Stellenwert von Irinotecan in der first line Der Stellenwert von Irinotecan in der Erstlinientherapie wurde in zwei Phase-III-Studien untersucht, die 2000 vorgestellt wurden.
Saltz et al. verglichen das Mayo-Clinic-Schema als Standardtherapie mit der Irinotecan-Monotherapie und der wöchentlichen 5-FU/FS-Bolustherapie (Roswell-Park-Schema) in Kombination mit Irinotecan. Während die Irinotecan-Monotherapie in Bezug auf Remissionsrate, progressionsfreies Intervall und Gesamtüberleben ähnlich wirksam, aber toxischer war als das Mayo-Clinic-Schema, zeigte das Kombinationsregime (Irinotecan + wöchentliche 5-FU/FS-Bolustherapie) eine Wirkungsüberlegenheit (Remissionsrate, progressionsfreies Intervall, Gesamtüberleben) (Tab. 1).
Wichtigstes Ergebnis dieser Studie war zweifellos die signifikant längere mediane Überlebenszeit der Patienten im Kombinationsarm (14,8 gegenüber 12,6 Monate mit dem Mayo-Clinic-Schema; p=0,04 im Logrank-Test).
1 Einen ähnlichen Studienansatz wählten Douillard et al., die in einer randomisierten Studie ein 5-FU/FS-Infusionsschema (de Gramont oder das deutsche AIO-Schema) mit der Kombination von Irinotecan und einer 5-FU/FS-Infusionstherapie verglichen. Wie in der Studie von Saltz et al. war die Irinotecan-Kombinationstherapie wirksamer, was sich auch in einem Überlebensvorteil äußerte (mediane Gesamtüberlebenszeit 17,4 vs. 14,1 Monate, p=0,031 im Logrank-Test). In beiden Studienarmen waren Diarrhö und Neutropenie die häufigsten Nebenwirkungen, Inzidenz und Schweregrad waren aber im Irinotecan-Arm signifikant höher (Diarrhö Grad 3/4: 44,4% vs. 25,6%, p=0,055; Neutropenie Grad 3/4: 46,2% vs. 13,4%, p=0,001). Tabelle 1 zeigt die Wirksamkeitsdaten beider Studien. Überlebensvorteil durch Irinotecan-Kombinationstherapie Da die Kombinationstherapie mit Irinotecan und 5-FU/FS in beiden Studien zu einer Verlängerung der Überlebenszeit führte, erteilte die amerikanische FDA dieser Kombination im März 2000 die Zulassung als Firstline-Standardtherapie des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms. Mittlerweile ist allerdings die Studie von Saltz et al. in den Mittelpunkt der Kritik geraten, da sich in nachfolgenden Untersuchungen zeigte, dass die Kombination von Irinotecan mit Bolus 5-FU/FS mit einer signifikant höheren Rate an sog. therapiebedingten Frühtodesfällen assoziiert ist als andere Protokolle. Todesursachen waren dabei vor allem septische Diarrhöen und thromboembolische Ereignisse.
In jüngst veröffentlichten Empfehlungen wurde daher eine allgemeine klinische Aufmerksamkeit bei der Anwendung des Saltz-Protokolls verbunden mit regelmäßigen Kontrolluntersuchungen angemahnt. Die Häufung von Frühtodesfällen gilt offenbar nur für das Saltz nicht aber für das – in Europa weitaus häufiger angewandte – Douillard-Protokoll. Synergistische Effekte durch Oxaliplatin Oxaliplatin ist das erste beim Kolorektalkarzinom wirksame Cisplatinderivat. Das gilt in vermehrtem Maße für die Kombination von Oxaliplatin mit 5-FU, für die experimentell und klinisch ein Wirkungssynergismus nachgewiesen wurde. Analog zum Irinotecan wurden unlängst die Ergebnisse von zwei Phase-III-Studien vorgestellt, in denen die Rolle von Oxaliplatin/5-FU/FS-Kombinationen in der Firstline-Therapie des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms untersucht wurde.
Giacchetti et al. verwendeten in ihrer Studie (200 Patienten) als Basis ein chronomoduliertes 5-FU/FS-Schema. Die Kombination mit Oxaliplatin führte zu einer signifikanten Zunahme der Remissionsrate (53% vs. 16%, p<0,0001) und einer Verlängerung des progressionsfreien Intervalls (8,7 vs. 6,1 Monate, p=0,048). Die Gesamtüberlebenszeit war in beiden Studienarmen bemerkenswert lang, ohne sich allerdings signifikant zu unterscheiden (19,4 vs. 19,9 Monate) (Tab. 1).
Diarrhö und Übelkeit/Erbrechen traten im Oxaliplatin-Arm häufiger auf und waren ausgeprägter (Diarrhö Grad 3/4: 43% vs. 5%, p=0,001; Übelkeit/Erbrechen Grad 3/4: 25% vs. 2%, p=0,001). Bei 45% aller Patienten im Oxaliplatin-Arm kam es zu einer sensorischen Neuropathie, und 13% wiesen eine gestörte Feinmotorik auf. Bessere Responseraten, doch kein Überlebensvorteil 2 In der Phase-III-Studie von de Gramont et al. wurde Oxaliplatin/5-FU/FS (FOLFOX4-Schema) in der Firstline-Therapie bei 420 Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom mit einer 5-FU/FS-Standardinfusionstherapie (LV5FU2) verglichen. Die Oxaliplatin-Kombinationstherapie erwies sich als die deutlich wirksamere. Die Ansprechrate war signifikant höher (50,7% vs. 22,3%, p=0,0001) und das progressionsfreie Intervall signifikant länger (9,0 vs. 6,2 Monate, p<0,0001), doch wie in der Studie von Giacchetti et al. (Tab. 1) schlug sich dieser Vorteil nicht in einer signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit nieder (16,2 vs. 14,7 Monate).
Neutropenie, Diarrhö, Übelkeit/Erbrechen und Mukositis traten in der Oxaliplatin-Gruppe signifikant häufiger auf, doch mit Ausnahme der Neutropenie (Grad 3/4: 41,7% vs. 5,3%, p<0,001) waren diese Nebenwirkungen von moderater Intensität. Eine kumulative sensible Neuropathie trat nur im Oxaliplatin-Arm auf und erwies sich als reversibel. Bis zur Rückbildung einer drittgradigen neurotoxischen Symptomatik vergingen median 13 Wochen.
Auf dem ECCO 2001 stellten Grothey et al. die Zwischenauswertung einer dritte Phase-III-Studie mit Oxaliplatin in der Firstline-Therapie vor, die das Mayo-Clinic-Schema mit einer Kombinationstherapie aus einer wöchentlichen 5-FU/FS-Infusionstherapie plus Oxaliplatin verglich.
Den ersten Daten zufolge war mit der Oxaliplatin-Kombination die Remissionsrate höher (48,3% vs. 22,6%, p<0,0001) und das progressionsfreie Intervall länger (7,9 vs. 5,3 Monate, p<0,0001) als mit dem Mayo-Clinic-Schema. Auch das mediane Überleben zeigte Vorteile für das Kombinationsprotokoll (21,4 vs. 16,4 Monate), wobei zum Zeitpunkt der Auswertung in jedem Therapiearm noch mehr als 35% der Patienten am Leben waren, so dass die Angabe eines Signifikanzwertes noch nicht möglich war.
Auffällig war die niedrige Neuropathie im Oxaliplatin-Arm, in dem nur 12,7% der Patienten eine Grad- 3/4 Neuropathie in der Regel nach einer kumulativen Gesamtdosis von 900 mg/m2 Oxaliplatin entwickelten. Das auffällig lange mediane Gesamtüberleben in beiden Therapiearmen lässt sich am ehesten durch die Tatsache erklären, dass in beiden Therapiegruppen in einem hohen Prozentsatz (jeweils über 75%) effektive Secondline-Therapieoptionen zur Anwendung kamen. Welche Sequenz bringt die besten Ergebnisse? Die Frage der optimalen Reihenfolge der Medikamentenapplikation in Kombinationsregimen mit Oxaliplatin und Irinotecan wurde in einer Phase-III-Studie untersucht. Ergebnisse dieser Studie wurden von Tournigand et al. im Jahr 2001 auf dem ASCO und ECCO vorgestellt.
Insgesamt 226 Patienten wurden randomisiert einer von zwei sequenziellen Therapieplänen zugeordnet: Entweder zunächst FOLFOX6 (5-Fluorouracil 400 mg/m2 Bolus + 2,4-3 g/m2 als 46-stündige Infusion + Oxaliplatin 100 mg/m2 an Tag 1 mit Zykluswiederholung alle 2 Wochen) und bei einsetzender Tumorprogression eine Anschlusstherapie mit FOLFIRI (5-Fluorouracil 400 mg/m2 Bolus + 2,4-3 g/m2 als 46-stündige Infusion + Irinotecan 180 mg/m2 an Tag 1 mit Zykluswiederholung alle 2 Wochen) oder die umgekehrte Behandlungssequenz, d.h. zuerst FOLFIRI und danach FOLFOX6. Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Intervall.
Die Zwischenergebnisse zeigten, dass beide Therapieschemata in der Firstline-Situation eine ähnliche Toxizität aufweisen; eine sensible Neuropathie trat allerdings nur unter der Oxaliplatintherapie auf (29% Grad 3/4) und Alopezie vor allem im Irinotecan-Arm (24% vs. 8%).
Beide Kombinationsregime erzielten in der Firstline-Situation ähnliche Ansprechraten (FOLFOX6: 54%, FOLFIRI 56%), doch konnten nach Behandlung mit FOLFOX6 21 Patienten (19%) einer sekundären Tu-morresektion unterzogen werden, nach Firstline-Therapie mit FOLFIRI nur 8 Patienten (7,5%) (p=0,025). Dies unterstreicht das hohe Wirkpotenzial von Oxaliplatin-Kombinationen für die neoadjuvante Therapie des Kolorektalkarzinoms; hierauf wird im nächsten Abschnitt ausführlicher eingegangen. In der Secondline-Therapie führte FOLFIRI nach FOLFOX nur zu einer Ansprechrate von 4%, in umgekehrter Reihenfolge konnte in 15% eine Remission induziert werden. Das mediane Gesamtüberleben unterschied sich nicht signifikant in beiden Armen, so dass aus dieser Studie keine richtungsweisende Aussage für eine bestimmte Reihenfolge der Medikamentenapplikation abgeleitet werden kann.
Vielmehr unterstreichen die in dieser, wie auch in der zuvor genannten Studie langen Überlebenszeiten die Notwendigkeit, alle verfügbaren Therapieoptionen allen Patienten im Verlauf ihrer Tumorerkrankung anzubieten. 3 Therapieentscheidung nach dem Nebenwirkungsprofil Welche Kombinationstherapie ist nun nach diesen Vorgaben die beste Erstlinienbehandlung beim CRC? Da Oxaliplatin- und Irinotecan-haltige Kombinationen mit 5-FU/FS in etwa die gleiche Anti-Tumor-Aktivität zeigen, könnte sich die Therapieentscheidung am unterschiedlichen Nebenwirkungsprofil beider Substanzen orientieren.
Irinotecan wäre demnach bei Patienten mit einer vorbestehenden Neuropathie (z.B. bei diabetischer oder alkoholischer Neuropathie) vorzuziehen, Oxaliplatin im Falle einer bestehenden Leberfunktionseinschränkung indiziert. Nach den bisher vorliegenden Studienergebnissen sollte eine Oxaliplatin-haltige Kombination zudem bei einem neoadjuvanten Therapieansatz bevorzugt werden. Neoadjuvante Chemotherapie: Downstaging bei Metastasen Die hohe Antitumoraktivität der neuen Kombinationsregime mit Gesamtremissionsraten, die einheitlich im Bereich von 50% liegen, hat neue Behandlungsstrategien, u.a. auch eine neoadjuvante Therapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom ermöglicht.
Bismuth und Adam gelang es mit Hilfe eines chronomodulierten Therapieregimes von 5-FU/FS und Oxaliplatin, bei 16% der behandelten Patienten mit zuvor inoperablen Lebermetastasen ein Downstaging zu erreichen. Dies führte bei den operierten Patienten zu einer hohen Langzeitüberlebensrate, die nach 3 und 5 Jahren bei 54% bzw. 40% lag.
In einer Follow-up-Studie der gleichen Gruppe (Giacchetti et al.) wurden die Ergebnisse von 151 Patienten mit solitären inoperablen Lebermetastasen analysiert.
Nach drei Zyklen einer kombinierten Chemotherapie mit chronomodulierter 5-FU/FS-Infusion plus Oxaliplatin befanden sich 90 Patienten (59%) in objektiver Remission, und bei 77 Patienten wurde eine Leberoperation mit kurativer Zielsetzung für möglich gehalten. Bei 58 Patienten gelang es, die Lebermetastasen makroskopisch vollständig zu entfernen, und in 48 Fällen (bei 32% aller neoadjuvant behandelten bzw. 62% aller operierten Patienten) ließ sich dieser Befund auch histologisch sichern.
Die 7-Jahres-Überlebensrate der 77 operierten Patienten wird auf 30% geschätzt; dies entspricht den postoperativen Ergebnissen der meisten Studien an Patienten mit primär resezierbaren Lebermetastasen. Therapieziele bei Metastasen neu definieren 4 5 Aufgrund der Ergebnisse der Studien von Bismuth und Adam sowie Giacchetti et al. werden zur Zeit die Behandlungsziele, die beim metastasierten Kolorektalkarzinom erreichbar erscheinen, neu definiert. Die Auswahl von Patienten, die trotz anfänglicher Metastasierung nach einer neoadjuvanten Chemotherapie einem kurativ intendierten Zweiteingriff zugeführt werden können, rückt zunehmend in den Mittelpunkt der Behandlungsplanung
Nach den vorliegenden Ergebnissen erscheint es zudem möglich, dass auch Patienten mit primär resezierbaren Lebermetastasen einen Nutzen in Gestalt einer höheren Langzeitüberlebensrate aus der neoadjuvanten Chemotherapie ziehen können. Diese Hypothese wird zur Zeit in einer randomisierten Studie der Intergroup/EORTC geprüft.
Grundsätzlich sollte aber bei allen Patienten mit isolierten, primär nicht resezierbaren Lebermetastasen im Anschluss an eine erfolgreiche Chemotherapie, d.h. nach Erreichen einer Tumorremission, erneut sorgfältig geprüft werden, ob eine Zweitoperation mit kurativer Zielsetzung in Frage kommt. Mono- oder Kombinationstherapie als Firstline? Der nach Firstline-Therapie mit der Kombination 5-FU/FS + Irinotecan zu verzeichnende Überlebensvorteil gegenüber der alleinigen 5-FU/FS-Therapie hat die Frage aufgeworfen, ob die Kombinations-Chemotherapie zukünftig für sämtliche Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom die Firstline-Standardtherapie darstellen sollte. Diese Frage muss insofern diskutiert werden, als es wirksame Secondline-Therapien mit Irinotecan bzw. Oxaliplatin gibt, die zu einer Besserung von Gesamtüberlebenszeit und Lebensqualität führen.
Bislang wurde keine Studie beim fortgeschrittenen Kolorektalkarzinom durchgeführt, in der eine sequenzielle Therapie, beispielsweise mit 5-FU/FS in der Firstline-Situation und einem Irinotecan-Regime in der Secondline-Situation prospektiv mit einer Firstline-Therapie mit 5-FU/FS + Irinotecan verglichen wurde. In den beiden Studien, die einen Überlebensvorteil für die Firstline-Therapie mit Irinotecan/5-FU/FS nachwiesen, erhielten 40-50% der Patienten keine oder möglicherweise eine unzureichende Secondline-Therapie.
Die Auswahl der Patienten für die Secondline-Therapie könnte ein systematischer Fehler sein, der das Behandlungsergebnis, vor allem die Gesamtüberlebenszeit, beeinflusst haben könnte. Aus diesem Grunde sollte die eingangs gestellte Frage folgendermaßen umformuliert werden: Welche Patientengruppe zieht in der Firstline-Situation den größten Nutzen aus einer kombinierten Chemotherapie? Welche Patienten profitieren von der Kombinationstherapie? In einer Subgruppenanalyse der Studie von Saltz et al. waren es Patienten mit günstiger Prognose (normale Werte von Laktatdehydrogenase, Bilirubin und Leukozyten; guter Allgemeinzustand, d.h. Performance-Status 0 vs. 1 oder 2; nur 1 Organ von Metastasen befallen), bei denen die Firstline-Therapie mit der Irinotecan-Kombination die deutlichste Lebensverlängerung bewirkte. Unerwartet war, dass die Gesamtüberlebenszeit bei Patienten über 65 Jahren tendenziell stärker verlängert wurde als bei jüngeren Patienten (p=0,08). Allerdings waren Patienten mit massivem Tumorbefall, deren Lebenserwartung auf weniger als 3 Monate geschätzt wurde von allen Studien ausgeschlossen, in denen Kombinationsprotokolle in der Firstline-Situation geprüft wurden.
Es erscheint denkbar, dass gerade die Patienten mit großer Tumorlast und deutlich eingeschränkter Lebenserwartung am meisten von einer schnellen und zuverlässigen Tumorregression profitieren, wie es in der Firstline-Situation nur mit einer hochwirksamen Kombinationstherapie auf Irinotecan- oder Oxaliplatinbasis möglich ist. Andererseits liegen gerade von geriatrischen Patienten, die einen Großteil der Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom ausmachen, nur wenige Informationen zu Wirkung und Nebenwirkungen dieser Kombinationsregime vor.
Allerdings erscheint absehbar, dass in Zukunft der Anteil von Patienten, die in der first line eine kombinierte Chemotherapie erhalten, weiter zunehmen wird. Denn in den Vereinigten Staaten wurde das Kombinationsregime nach Saltz zum Therapiestandard ernannt, und der oben genannte Kriterienkatalog für den frühen Einsatz einer Kombinationstherapie dürfte wohl durch die Ergebnisse zukünftiger Studien noch erweitert werden.
Ungeachtet der Reihenfolge der Therapie ist es für die heutige klinische Praxis ganz wichtig, dass einem Patienten mit kolorektalem Karzinom, der eine systemische Behandlung benötigt, im Laufe seiner Krankheit auch tatsächlich alle verfügbaren wirksamen Therapiemöglichkeiten angeboten werden, im Idealfall also 5-FU/FS, Irinotecan und Oxaliplatin. 6 Schlussfolgerungen Neue hochwirksame Zytostatika und Kombinationsprotokolle haben das Spektrum möglicher Therapiealternativen beim fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms deutlich erweitert. Es ist wahrscheinlich, dass orale 5-FU-Prodrugs intravenöses 5-FU in Kombinationsregimen ersetzen können. Die Frage, welche Patienten vom frühen Einsatz einer Irinotecan- oder Oxaliplatin-Kombinationstherapie mit 5-FU-Derivaten in der Firstline-Situation profitieren, ist noch nicht genau genug beantwortet worden. Klinische Überlegungen lassen jedoch zumindest Subgruppen von Patienten identifizieren, die mit einer intensivierten Erstlinientherapie behandelt werden sollten.
Durch die Vielzahl von Behandlungsmöglichkeiten sind die therapeutischen Strategien bereits komplizierter geworden, und es stellt sich zunehmend die Aufgabe, diejenigen Patienten herauszufiltern, die auch im metastasierten Stadium noch für eine kurative Behandlung in Frage kommen. Es ist zu erwarten, dass in naher Zukunft durch Integration neuerer, molekularer Therapieoptionen (z.B. EGF-Rezeptor-Inhibition) in vorhandene Behandlungsprotokolle eine weitere Steigerung der Effektivität mit Auswirkung auf das Gesamtüberleben erzielt werden kann. 7

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