Mittwoch, 28. Juli 2021
Navigation öffnen
Anzeige:
Darzalex
Darzalex
 
JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
19. Juni 2006

Ein realistisches Ziel bei der CLL

Eradikation der Minimalen Resterkrankung
Alemtuzumab (MabCampath®) ist der erste und bislang einzige humanisierte monoklonale Antikörper, der für die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen wurde. Der Antikörper zielt selektiv auf das CD52-Antigen der malignen Lymphozyten mit dem Ergebnis, dass diese absterben und aus Knochenmark, Blut und anderen betroffenen Organen beseitigt werden. Eine Elimination der MRD (Minimalen Resterkrankung) ist realisierbar. Wie mehrere kürzlich publizierte Studien belegen, geht ein niedriges MRD-Niveau oder das Fehlen der MRD im Knochenmark mit einer längeren Überlebensdauer der CLL-Patienten einher.
Anzeige:
Digital Gesamt 2021
Digital Gesamt 2021
 
Die Kriterien des National Cancer Institutes (NCI-Kriterien) für eine Komplettremission (CR) bei der CLL lassen bis zu 30% Lymphozyten im Knochenmark bei normaler Knochenmarkbiopsie für eine Zeitdauer von mindestens zwei Monaten zu. Hierbei handelt es sich jedoch um Kriterien, die nur eine sehr begrenzte Aussage über die Prognose der Patienten ermöglichen. Entscheidend für die Prognose ist offensichtlich die Elimination der malignen Lymphozyten aus dem Knochenmark bzw. deren Reduktion auf ein niedrigeres Niveau als sie nach den NCI-Kriterien für eine CR gelten. Zu den beiden effektivsten Labormethoden, die in der Lage sind, extrem niedrige Level der Minimalen Resterkrankung bei der CLL nachzuweisen, zählen die Allel-spezifische Oligonukleotid-Polymerase-Kettenreaktion (ASO-PCR) und die Vierfarben-MRD-Durchflusszytometrie (MRD Flow).


Patienten mit Minimaler Resterkrankung unter der Nachweisgrenze leben länger
Bei Patienten mit einer MDR-Negativität im Knochenmark, bestimmt mit der Vierfarben-MRD-Durchflusszytometrie, wird eine längere progressionsfreie und Gesamtüberlebenszeit beobachtet. Dies bestätigte eine klinische Studie der Arbeitsgruppe um Moreton. Im Rahmen dieser Studie erhielten 91 vorbehandelte CLL-Patienten, von denen 44 refraktär auf Purinanaloga waren, eine 12-wöchige Alemtuzumab-Behandlung. Es wurden regelmäßig Knochenmarkuntersuchungen mit der hochsensitiven Vierfarben-Durchflusszytometrie mit dem Ziel durchgeführt, die MRD bis unter die Nachweisgrenze zu beseitigen (weniger als eine CLL-Zelle auf 105 normale Zellen). Bei 18 Patienten (20%) ließen sich mit einer Alemtuzumab-Monotherapie die neoplastischen Zellen bis unter die Nachweisgrenze aus dem Blut und Knochenmark entfernen, bei 4 Patienten nach Monotherapie mit dem Antikörper und autologer Stammzelltransplantation und bei weiteren 2 Patienten nach Alemtuzumab und nachfolgender Kombinationstherapie.
Das Gesamtüberleben der Gruppe mit MRD-negativen Komplettremissionen betrug nach 60 Monaten 84%, wobei die mediane Überlebensdauer nach einem Follow-up von über 5 Jahren noch nicht erreicht worden war. Im Vergleich dazu betrug das mediane Überleben bei MRD-positiven Patienten mit einer CR nur 20 Monate, bei partieller Remission 13 Monate und bei keinem Ansprechen auf die Therapie nur 6 Monate.
0
Die Studie von Moreton et al. (Abb. 1) bestätigt, dass Alemtuzumab als einziger Antikörper bei der CLL als Monotherapeutikum eine MRD-Negativität herbeiführen kann, wie dies bislang nur mit bestimmten intensiven Therapiemaßnahmen wie z.B. Stammzelltransplantation gelang. Der Antikörper wirkt nachweislich auch bei CLL-Patienten, die auf Alkylantien oder Fludarabin nicht reagieren. Alemtuzumab eliminiert die CLL-Zellen schnell aus dem Blut; um die MRD wirksam aus dem Knochenmark zu entfernen, sollte der Antikörper für 12 Wochen eingesetzt werden.
Im Vergleich zu Alemtuzumab ist der chimäre, gegen das CD20-Antigen gerichtete Antikörper Rituximab bei der CLL nur in Kombinationen mit Chemotherapie ausreichend wirksam (Tab.1).
1


FluCam-Kombination: eine Option bei rezidivierter und refraktärer CLL
Zukunftsweisend in der CLL-Therapie ist die Kombination des Anti-CD52-Antikörpers Alemtuzumab mit dem Purinanalogon Fludarabin. Dieses FluCam-Regime führt zu einer deutlichen Wirkungsverstärkung im Vergleich zur Monotherapie bei Patienten mit rezidivierter und refraktärer CLL. Dies zeigen die Ergebnisse der Studie von Elter et al., die in der Oktober-Ausgabe 2005 des Journal of Clinical Oncology publiziert wurde.
In diese Phase-II-Studie wurden 36 CLL-Patienten eingeschlossen, die median zwei Vorherapien erhalten hatten. Bei 22 Patienten war Fludarabin die vorhergegangene Therapie, davon waren 9 Patienten Fludarabin-refraktär. Nach einer initialen Dosiseskalation von Alemtuzumab über 3 Tage erhielten sie das FluCam-Regime, bestehend aus 30 mg Alemtuzumab und 30 mg/m2 Fludarabin an den Tagen 1-3 (Wiederholung nach 28 Tagen, bis zu 6 Zyklen). Ein Re-Staging nach den NCI-Kriterien wurde nach 2 und 4 Zyklen sowie einen Monat nach Therapieende durchgeführt.
Die Gesamtansprechrate betrug 83%, davon hatten 11 Patienten (30%) eine Komplettremission nach den NCI-Kriterien erreicht, 19 Patienten wiesen eine partielle Remission auf und bei einem Patienten stabilisierte sich die Erkrankung. Bei 5 Patienten verlief die Erkrankung progredient. Von den 9 Fludarabin-refraktären Patienten sprachen 6 auf das FluCam-Regime an. Bei 44% der Patienten wurde eine MRD-Negativität im Knochenmark mittels Vierfarben-Durchflusszytometrie nachgewiesen. Das mediane Gesamtüberleben lag für alle Patienten bei 35,6 Monaten, für Patienten mit einer CR war das mediane Überleben noch nicht erreicht. Die Zeit bis zur Tumorprogression (TTP) betrug für alle Patienten 12,9 Monate, für Patienten mit einer CR wurde eine TTP von 21,9 Monaten kalkuliert.
Die Toxizitäten waren vorhersagbar, handhabbar und reversibel, so dass das FluCam-Regime problemlos appliziert werden konnte. Der Therapieerfolg spricht dafür, Alemtuzumab frühzeitig zu integrieren. Kommentar von M. Hallek, Köln: „Das wirksamste Regime für die Behandlung der CLL ist möglicherweise die Kombination des wirksamsten Chemotherapeutikums mit dem effektivsten monoklonalen Antikörper: Fludarabin plus Alemtuzumab“.
Damit steht für Patienten mit rezidivierter und refraktärer CLL eine weitere wirksame Therapieoption zur Verfügung. Ein Vergleich mit einer Studie von Wierda et al., in der 177 vorbehandelte CLL-Patienten die Immunchemotherapie FCR (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab) erhielten, zeigt, dass das FluCam-Regime in dieser Situation mindestens ebenso gut wirksam ist. In dieser Studie betrug die Gesamtansprechrate (CR, noduläre PR, PR) 73%, die MRD-Negativität lag bei 32%. Bestimmt wurde diese mittels Consensus-PCR, eine weniger sensitive Labormethode, bei der die Nachweisgrenze von CLL-Zellen im Knochenmark 1,5 Log-Stufen höher als bei der Vierfarben-Durchflusszytometrie liegt (Abb. 2).
2

Die Toxizitäten beider Kombinations-Regime waren vergleichbar, wobei unter FluCam mehr Grad 3/4-Thrombozytopenien aufgetreten waren und unter FCR mehr Grad 3/4-Neutropenien und häufiger Anämien.
Insgesamt zeichnen sich somit hoch effektive Therapieansätze mit CLL-spezifischen Antikörpern in Kombination mit Purinanaloga ab, wobei jedoch die Beurteilung der Remission zukünftig neu überdacht werden sollte. Bestandteil des Stagings bei Patienten mit einer CR sollte daher die Bestimmung der Minimalen Resterkrankung mit einheitlichen und effektiven Methoden sein, welche selbst niedrige Level an malignen Zellen im Knochenmark und im peripheren Blut nachweisen können.

as

Quelle: Elter et al.: JCO 2005; 23(28): 7024-31
Moreton et al.: JCO 2005; 23 (13) 2971-9
Wierda et al.: JCO 2005; 23 (18): 4070-8
Vortrag M. Hallek, Köln, DKK 2006.
Mit freundlicher Unterstützung von
Schering Deutschland GmbH


Das könnte Sie auch interessieren

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Ein realistisches Ziel bei der CLL "

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der Medical Tribune Verlagsgesellschaft mbH - Geschäftsbereich rs media widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


EHA 2021
  • SCD: Häufigere und längere VOC-bedingte Krankenhausaufenthalte nach Vorgeschichte von VOC-Hospitalisierungen – Ergebnisse einer Beobachtungsstudie
  • Real-World-Daten des ERNEST-Registers untermauern Überlebensvorteil unter Ruxolitinib bei primärer und sekundärer Myelofibrose
  • I-WISh-Studie: Ärzte sehen TPO-RAs als beste Option, um anhaltende Remissionen bei ITP-Patienten zu erzielen
  • Phase-III-Studie REACH2 bei steroidrefraktärer akuter GvHD: Hohes Ansprechen auf Ruxolitinib auch nach Crossover
  • SCD: Neues digitales Schmerztagebuch zur tagesaktuellen Erfassung von VOCs wird in Beobachtungsstudie geprüft
  • Französische Real-World-Studie: Eltrombopag meist frühzeitig nach ITP-Diagnose im Rahmen eines Off-label-Use eingesetzt
  • Fortgeschrittene systemische Mastozytose: Französische Real-World-Studie bestätigt klinische Studiendaten zur Wirksamkeit von Midostaurin
  • CML-Management weitgehend leitliniengerecht, aber verbesserungsfähig – Ergebnisse einer Querschnittsbefragung bei britischen Hämatologen
  • Britische Real-World-Studie: Kardiovaskuläres Risikomanagement bei MPN-Patienten in der Primärversorgung nicht optimal
  • Myelofibrose: Früher Einsatz von Ruxolitinib unabhängig vom Ausmaß der Knochenmarkfibrose