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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
14. November 2020
Seite 3/4

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Therapie

Vorphasentherapie
Ob und wie ein Patient > 60 Jahre therapiert werden kann, sollte immer erst nach einer Vorphasentherapie mit Prednsion 60-100 mg/Tag über 4-7 Tage entschieden werden. Zum einen kann dadurch der oft durch das aggressive Lymphom schwer beeinträchtigte Allgemeinzustand verbessert werden und der Patient in einen therapiefähigen Zustand gebracht werden, zum anderen wirkt sich diese günstig auf die hohe therapieassoziierte Mortalität in den ersten 2 Kursen der Chemotherapie bei den älteren Patienten aus. Dies wird als „first cycle effect“ bezeichnet. Bereits 2010 konnte die Deutsche Studiengruppe Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (DSHNHL) in einer retrospektiven Auswertung zeigen, dass durch eine Vorphasentherapie die therapieassoziierte Mortalität in den ersten beiden Zyklen der Chemotherapie signifikant gesenkt werden kann (23). Daten aus Frankreich bestätigen diese Ergebnisse bei DLBCL-Patienten > 80 Jahre. In der ersten miniCHOP (=dosisreduziertes CHOP-Regime: Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin, Vincristin, Prednison)-Studie mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab, welche ohne Vorphasentherapie durchgeführt wurde, lag die therapieassoziierte Mortalität bei 8% (12 von 150 Patienten) (6). Die Nachfolgestudien O-miniCHOP (mit dem Anti-CD20-Antikörper Ofatumumab) (25) sowie die SENIOR-Studie (Rituximab + Lenalidomid (=Revlimid) (=R2) + miniCHOP vs. Rituximab + miniCHOP) wurden jeweils mit einer Vorphasentherapie (systemische Steroide, 4-6 Tage) durchgeführt. Dadurch konnte die therapieassoziierte Mortalität in der O-miniCHOP-Studie auf 0%, in der SENIOR-Studie auf 1,6% (4 von 249 Patienten) gesenkt werden. Die Dauer der Vorphase muss an die Lymphomlast angepasst werden, sollte 7 Tage aber nicht überschreiten.
Erstlinientherapie
Grundsätzlich handelt es sich bei den DLBCL um eine heilbare Erkrankung, daher sollte auch bei älteren Patienten immer die Kuration das Ziel sein. Die Kurationsrate ist abhängig von der verabreichten Anthrazyklin-Dosis; so konnte in der RICOVER 60-Studie bei Patienten zwischen 60 und 80 Jahren mit 6 Zyklen CHOP-14 und 8 Gaben Rituximab (R) ein 3-Jahres-OS von 78% erreicht werden (26). Das R-CHOP-Schema kann bei > 60-Jährigen im 2-Wochen (6x R-CHOP-14 + 2x R)-Intervall wie in der RICOVER 60-Studie oder im 3-Wochen (8x R-CHOP-21 (27))-Intervall gegeben werden, wobei das 2-Wochen-Schema eine kürzere Therapiedauer und eine geringere Anthrazylin-Dosis bedeutet. Ob bei weniger ausgedehntem Befall (IPI=1, kein Bulk) in der Altersgruppe > 60 Jahren weniger Therapiezyklen genau so effektiv sind, wird aktuell in der OPTIMAL-Studie der German Lymphoma Alliance (GLA) geprüft. Bei dem im Vergleich zu R-CHOP dosisreduzierten R-miniCHOP für Patienten im Alter zwischen 80 und 95 Jahren lag das 2-Jahres-OS bei 59% (Tab. 2) (6). Um die Kardiotoxizität des klassischen CHOP-Schemas zu senken, wurde der Einsatz eines liposomalen Anthrazyklins in mehreren Studien geprüft, hier lag das 3-4-Jahres-OS bei etwa 70% (28). Dies bedeutet, dass eine eingeschränkte Pumpfunktion keinen alleinigen Grund für eine Anthrazyklin-freie Therapie darstellt, da die Ergebnisse hierfür deutlich schlechter sind (Tab. 3). Mit Bendamustin in Kombination mit Rituximab (B-R) erreicht man bei älteren Patienten mit Vorerkrankungen ein 2-Jahres-OS zwischen 40% und 50% (Tab. 4). Interessant sind hier auch retrospektive Daten von 140 Patienten, die entweder über 65 Jahre und mit einem Performance-Status ≥ 2, oder 75 Jahre und älter waren. Das OS der mit R-CHOP behandelten Patienten lag bei 75,4 Monaten im Vergleich zu 16,3 Monaten für B-R, wobei sich beide Gruppen nicht im Performance-Status oder den Komorbiditäten unterschieden. Lediglich bei Patienten mit hohem altersadjustierten CCI (aaCCI) gab es bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) keinen Unterschied. Diese Daten untermauern die Ergebnisse der Italienischen Lymphom-Studiengruppe (24). Hier wurden ältere Patienten anhand eines geriatrischen Assessments (IADL, ADL, CIRS und Alter) in „fit“ und „frail“ eingeteilt. Die Therapieentscheidung bezüglich kurativer oder palliativer Therapie lag beim behandelnden Onkologen. Die Ergebnisse zeigten, dass die im Rahmen des geriatrischen Assessments als „frail“ eingeschätzten Patienten nicht von einer kurativen Therapie profitieren. In einer großen retrospektiven dänischen populationsbasierten Studie mit 1.011 Patienten zeigte sich, dass auch bei älteren Patienten mit R-CHOP langanhaltende Remissionen erreicht werden können und dass Patienten über 85 Jahre oder aber Patienten über 80 Jahre mit einem Komorbiditätsscore > 3 schlechtere Therapieergebnisse haben. Darüber hinaus scheint bei Patienten über 80 Jahre eine geplante Dosisreduktion (z.B. R-miniCHOP) im Vergleich zu einem volldosierten CHOP keinen Einfluss auf das Überleben zu haben. Patienten über 85 Jahre hingegen scheinen von einem intensiven R-CHOP-basierten Regime im Vergleich zu R-CVP (R + Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison) oder R-COEP (wie CHOP, mit Etoposid statt Daunorubicin) nicht zu profitieren (16).
 
Tab. 2: R-CHOP und R-miniCHOP-Schemata im Vergleich (mod. nach (6, 25, 37)). miniCHOP=Cyclophosphamid 400 mg/m2, ADR 25 mg/m2, mOS=medianes Gesamtüberleben, R=Rituximab, O=Ofatumomab, R2=Lenalidomid, Rituximab
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R-CHOP und R-miniCHOP-Schemata im Vergleich
 
Tab. 3: Retrospektive Vergleiche von Anthrayzklin-haltigen und -freien Therapieschemata bei älteren Patienten mit DLBCL (mod. nach (14, 38, 39)). RD=reduced dose: Cyclophosphamid 450-600 mg/m2, ADR 30-40 mg/m2, mOS=medianes Gesamtüberleben
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Retrospektive Vergleiche von Anthrayzklin-haltigen und -freien Therapieschemata bei älteren Patienten mit DLBCL

Eine japanische Phase-II-Studie konnte bei Patienten mit DLBCL und einem medianen Alter von 78 Jahren, einem ECOG-Performance-Status ≥ 2 (45% der Patienten) erstaunlich gute Ergebnisse in der Erstlinientherapie mit einem R-GemOx-Schema (R, Gemcitabin, Oxaliplatin) erreichen. Die Rate an Komplettremissionen (CR) lag bei 47% mit einem 3-Jahres-PFS von 49% und einem 3-Jahres-OS von 65% (29). Die Toxizität (Grad 3) war niedrig (Neutropenie 12%, febrile Neutropenie 3%), insbesondere die Neurotoxizotät lag lediglich bei 2%. Sollten sich diese Daten bestätigen, stünde hiermit möglicherweise eine besser wirksame Anthrazyklin-freie Alternative zu B-R zur Verfügung.
 
Tab. 4: Bendamustin-Rituximab (R-Benda) bei älteren Patienten mit DLBCL (mod. nach (12, 13)). mOS=medianes Gesamtüberleben
Lupe
Bendamustin-Rituximab (R-Benda) bei älteren Patienten mit DLBCL
Rezidivtherapie
Im Falle eines Rezidivs oder einer refraktären Erkrankung kann je nach Allgemeinzustand, Alter und Krankheitsdynamik über eine Zweitlinientherapie entschieden werden. Mittlerweile zugelassen ist eine Kombinationstherapie aus B-R mit dem Anti-CD22-Chemotherapiekonjugat Polatuzumab vedotin. In der Zulassungstudie bei Patienten mit rezidiviertem DLBCL, die nicht für eine autologe Transplantation geeignet waren, lag das OS bei 12,4 Monaten vs. 4,7 Monate im B-R-Arm (30). Als weitere Möglichkeiten kommt R-GemOx (31) oder aber nach Krankenkassenanfrage R2 in Frage. In den USA ist der Anti-CD19-Antikörper Tafasitamab in der Kombination mit Lenalidomid zugelassen, basierend auf den Daten der L-MIND-Studie (32).
 
Auch eine CAR-T-Zell-Therapie kann im Rezidiv bei älteren Patienten eingesetzt werden, das mediane Alter lag in den Studien bei 56-65 Jahren mit einem Anteil an > 65-jährigen Patienten von 20-24%. Die CR-Raten lagen bei 41-53% mit allerdings noch kurzer Nachbeobachtungszeit (33-35). Hier müssen die weiteren Entwicklungen, insbesondere die langfristigen Ergebnisse abgewartet werden, ob diese Therapieform auch bei älteren und sehr alten Patienten mit DLBCL sinnvoll einzusetzen ist.
 

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