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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
07. November 2004

Diagnostik und Therapie testikulärer Keimzelltumoren – eine interdisziplinäre Herausforderung

Axel Heidenreich, Bereich Urologische Onkologie, Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität zu Köln
Der testikuläre Keimzelltumor gilt als Paradebeispiel einer durch interdisziplinäre Anstrengungen aller beteiligten Disziplinen heilbaren soliden Krebserkrankung. Nicht zuletzt aufgrund der von der interdisziplinären Hodentumorgruppe auf dem Boden evidenzbasierter Medizin publizierten Leitlinien ist die Diagnostik und Therapie des Hodentumors mittlerweile standardisiert. Den hohen, in der Literatur dargelegten therapeutischen Erfolgsraten und dem Anspruch einer auf der Basis der Leitlinien qualitativ hochwertigen Therapie steht in Deutschland die nüchterne und deprimierende klinische Realität gegenüber: Deutschland nimmt weltweit Platz 2 in der Mortalitätsstatistik der Hodentumorpatienten ein. Den statistisch jährlich zu erwartenden 180 Todesfällen stehen die jährlich dokumentierten über 300 Todesfälle gegenüber. Auch wenn die Ursachen für diese verbesserungswürdigen Zahlen mannigfaltig sein mögen, scheint die mangelhafte Verfügbarkeit in der Therapie testikulärer Keimzelltumoren spezialisierter, interdisziplinär ausgerichteter Zentren sowie das fehlende, frühzeitige Zuweisungsverhalten von potentiellen komplexen Problempatienten an Zentren eine wesentliche Rolle zu spielen. Eine retrospektive Untersuchung am eigenen Zentrum hat gezeigt, dass erst die Einrichtung einer spezialisierten uro-onkologischen Abteilung sowie die strenge Berücksichtigung der von unserer Gruppe definierten Leitlinien nicht nur die Fehler in Diagnostik und Therapie signifikant reduziert hat, sondern ebenfalls die Rezidivrate von 7,3% auf 1,2% und die Mortalitätsrate auf 1,2% gesenkt hat. Der vorliegende Artikel soll die Standards in der Diagnostik und Therapie der testikulären Keimzelltumoren zusammenfassen und auf mögliche Fehlerquellen hinweisen. Patientengruppen, die von einer frühen Kontaktierung eines Zentrums bzw. von einer frühzeitigen Zuweisung an ein Zentrum bezüglich der einzuschlagenden Therapie profitieren könnten, sollen identifiziert werden. Anschließend sollen derzeit laufende klinische Studien dargestellt werden, in die unsere Hodentumorpatienten rekrutiert werden können.
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Primäre Diagnostik
Die primäre Diagnostik bei Verdacht auf das Vorliegen eines Hodentumors besteht in der Palpation sowie der Sonografie mit einem 7,5 MHz Scanner des betroffenen und des kontralateralen Hodens. Zudem ist die Bestimmung der Tumormarker AFP, ß-hCG, LDH und optional der PLAP zu fordern.
Insbesondere bei jungen Männern mit einem retroperitonealen oder mediastinalen Primärtumor unklarer Genese ist differentialdiagnostisch an einen primär extragonadalen Keimzelltumor zu denken, der durch Bestimmung der oben genannten Tumormarker sowie ggf. eine Biopsie der Raumforderung weiter abzuklären ist. Da bis zu 40% der Patienten mit extragonadalem KZT eine testikuläre intraepitheliale Neoplasie (TIN) aufweisen, ist ca. 6 Monate nach Abschluss der systemischen Chemotherapie eine Hodenbiopsie durchzuführen, um einem Lokalrezidiv bei TIN-Persistenz (in 40% der Fälle!) vorbeugen zu können.
Die bildgebende Diagnostik im Rahmen des primären Stagings erfolgt durch Computertomographie des Thorax, des Abdomens und des Beckens. Die alleinige Röntgen-Thoraxaufnahme in 2 Ebenen ist nicht ausreichend für ein aussagekräftiges Staging wie vergleichende Untersuchungen gezeigt haben. Knochenszintigraphie und Schädel-CT sind nur bei fortgeschrittenen Hodentumoren mit intermediärer oder schlechter Prognose nach den Kriterien der International Germ Cell Cancer Classification Group (IGCCCG) indiziert. Die Positronenemissionstomographie spielt beim Primärstaging des Hodentumors keine Rolle als Routinemaßnahme und ist Studien vorbehalten.
Die Stadieneinteilung und damit die weitere Therapieplanung erfolgt in Abhängigkeit von der Histologie und der Höhe der Tumormarker AFP, ß-hCG und LDH entsprechend der Lugano-Klassifikation bei fehlender oder minimaler Metastasierung (Tabelle 1) sowie der IGCCCG-Klassifikation bei nachgewieser Metastasierung (Tabelle 2).

Primärtherapie
Die inguinale Ablatio testis in Höhe des inneren Leistenrings stellt die Therapie der Wahl des unilateralen Hodentumors dar. Im Falle einer unklaren Raumforderung kann die Dignität des Befundes bei erfahrenen Pathologen sicher durch eine intraoperative Schnellschnittuntersuchung abgeklärt werden, wie eigene Untersuchungen an über 300 Hodentumorpatienten haben zeigen können.
Therapeutische Alternativen sind lediglich bei Patienten mit vital bedrohlichen, systemischen Metastasen (Dyspnoe, paraneoplastische Hyperthyreose, zerebrale Krampfanfälle) sowie bei synchron bilateralen KZT oder einem Hodentumor in einem Solitärhoden indiziert. Im Falle der bedrohlichen Metastasierung erfolgt die systemische Chemotherapie, gefolgt von der inguinalen Orchiektomie zu späterem Zeitpunkt. Bei Hodentumor in einem Einzelhoden kann eine organerhaltende Resektion des Tumors unter Erhalt des hormonproduzierenden testikulären Restparenchyms an einem ausgewiesenen Zentrum erfolgen. Die lokale Rezidivrate bei adäquater Durchführung liegt bei 4%, über 80% weisen nach einem mittleren Follow-up von 84 Monaten physiologische Testosteron-Serumspiegel auf.
Ein unilateraler KZT ist in ca. 5% der Fälle mit einer kontralateralen TIN vergesellschaftet, die als Vorläuferzelle einer testikulären KZT gilt und mit einer ungezielten Hodenbiopsie in 99% der Patienten richtig diagnostiziert werden kann. Die Entnahme von 2 Biopsien an unterschiedlichen Stellen kann die Treffsicherheit von 97% auf 99% erhöhen. Ein Alter unter 30 Jahren und ein Hodenvolumen < 12 ml gelten als signifikante Risikofaktoren, die zu 34% mit einer kontralateralen TIN assoziiert sind. Die Biopsie sollte immer in Bouin’scher oder Stieve’scher Lösung fixiert werden.

Stadienabhängige Therapie

Therapie der TIN
Die TIN sollte mit einer Dosis von 18Gy bestrahlt werden, nachdem sich bei 70% der Patienten innerhalb der ersten 7 Jahre nach Diagnosestellung ein lokal invasiver Keimzelltumor entwickelt.

Therapie des Seminoms im klinischen Stadium I
Für die Behandlung des Seminoms im klinischen Stadium stehen prinzipiell die adjuvante Radiatio, die adjuvante Chemotherapie mit Carboplatin sowie die Surveillance-Strategie zur Verfügung. Das Rezidivrisiko unter Surveillance beträgt durchschnittlich 12%, ist jedoch individuell abhängig von dem Vorliegen signifikanter Risikofaktoren. Bei einer Tumorgröße > 4 cm beträgt das Rezidivrisiko 24,1%, bei Rete testis Invasion 13,7% und bei Vorliegen beider Risikofaktoren 31,5% (Tabelle 3). Die Therapie des Seminoms im klinischen Stadium sollte aufgrund der nunmehr erfolgten prospektiven Validierung der retrospektiv entwickelten Prognosefaktoren Risiko adaptiert erfolgen, um die Rate der Langzeittoxizitäten weiter zu senken: Surveillance bei niedrigem Rezidivrisiko (keine Risikofaktoren), aktive Therapie bei Vorliegen von 2 Risikofaktoren. Bei Vorliegen von nur einem Prognosefaktor muss das Für und Wider der aktiven Therapie individuell diskutiert werden, da gegenüber der Surveillance nur maximal 5% der Patienten von einer aktiven Therapie profitieren. 0 1
Die Strahlentherapie wird ipsilateral retroperitoneal mit einer Herddosis von 20Gy durchgeführt, nachdem nunmehr 2 prospektive klinische Phase-III-Studien eine Äquieffektivität gegenüber den herkömmlichen 26Gy bei signifikant verminderter Toxizität haben nachweisen können. Das Gesamtüberleben liegt in beiden Gruppen bei 99%, das rezidivfreie Überleben bei 95%. Auch wenn die Risiken einer möglichen behandlungsassoziierten Langzeittoxizität gering sind, wurde zumindest nach der Bestrahlung des Retroperitoneums mit 30Gy eine höhere Kardiotoxizität und eine höhere kardial bedingte Mortalitätsrate beobachtet als unter den Patienten der Surveillancegruppe.
Als therapeutische Alternative zur Strahlentherapie hat sich die adjuvante Gabe von 2 Zyklen Carboplatin (Dosis: AUC 7, 21 Tage) bei gleicher Rezidiv- und Heilungsrate aber geringerer Akuttoxizität herauskristallisiert. Das Gesamtüberleben beträgt 99%, das rezidivfreie Überleben liegt bei 97%. Jüngst wurde im Rahmen einer prospektiv randomisierten Studie des MRC die therapeutische Effektivität von 1 Kurs Carboplatin (AUC 7) gegen die Strahlentherapie mit 20Gy oder 30Gy an 1477 Patienten getestet. Es zeigten sich zwar identische rezidivfreie 2- und 3-Jahresüberlebensraten, allerdings ist das Follow-up mit durchschnittlich 45 Monaten noch zu gering, um Aussagen über die Langzeiteffektivität der Chemotherapie treffen zu können. Die Applikation von 1 Kurs Carboplatin sollte Zentren mit exzellenter Überwachung des Follow-up sowie hochwertiger und standardisierter Qualität der Nachsorgeuntersuchungen, insbesondere des CT, vorbehalten sein.
Die Surveillance-Strategie hat sich als eine effektive Behandlungsstrategie bei Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko erwiesen, die Rezidivrate beträgt lediglich 4,2% wie die Spanish Germ Cell Cancer Study Group darstellen konnte.

Therapie des Seminoms im klinischen Stadium IIA/B
Im Stadium IIA/B stellt die Strahlentherapie der ipsilateralen infradiapragmalen paraaortalen oder -cavalen sowie der parailikalen Region mit 30Gy bzw. 36Gy die Therapie der Wahl dar. Die rezidivfreie 5-Jahresüberlebensrate beträgt 92,5%, die Rezidivrate im Stadium IIA und IIB liegt bei 5% bzw. 11%. Ca. 6 Wochen nach Beendigung der Radiotherapie sollte ein CT zur Überprüfung des Therapieerfolgs angefertigt werden.
Die Chemotherapie mit 3 bzw. 4 Zyklen Carboplatin-Monotherapie hat sich entsprechend einer prospektiven Studie der German Testicular Cancer Study Group aufgrund der hohen Rezidivraten von 12,9% sowie des hohen Anteils vitaler Seminomzellen in resezierten Lymphknoten als nicht erfolgreich erwiesen und darf nicht mehr durchgeführt werden. Andere Cisplatin-haltige Kombinationstherapien haben sich zwar bezüglich der Rezidiv- und Heilungsrate als ebenbürtig zur Strahlentherapie erwiesen, sind jedoch aufgrund der akuten und der Langzeittoxizitäten der systemischen Chemotherapie mit 3 und 4 Zyklen nicht als generelle Alternative zur Radiatio zu empfehlen.

Therapie des Nichtseminoms im klinischen Stadium I
Ähnlich den Seminomen im klinischen Stadium I beträgt die Heilungsrate der nichtseminomatösen Keimzelltumoren (NSKZT) im klinischen Stadium I 99%. Ähnlich den Seminomen stehen beim NSKZT mit der Surveillance, der primären nervschonenden retroperitonealen Lymphadenektomie (nsRPLND) und der primären Chemotherapie 3 effektive Therapiestrategien zur Verfügung. Retroperitoneale Lymphknotenmetastasen kommen beim NSKZT im klinischen Stadium I bei 17-30% der Patienten vor, ca. 8% entwickeln ein pulmonales Rezidiv. 2
Auch bei den NSKZT im klinischen Stadium 1 kann eine individuelle Therapieplanung auf dem Boden von Prognosefaktoren erfolgen. Vaskuläre Invasion sowie der prozentuale Anteil des embryonalen Karzinoms am Primärtumor kombiniert mit der Ki-67 Proliferationsrate stellen retrospektiv identifizierte und durch eine prospektiv randomisierte Studie der German Testicular Cancer Study Group validierte Prognosefaktoren für das Vorliegen okkulter retroperitonealer Metastasen dar. Das Vorhandensein einer vaskulären Invasion in Kombination mit einem ≥ 80% Anteil von embryonalem Karzinom im Primärtumor ist mit einer retroperitonealen Metastasierungsrate von über 70% und einem pulmonalen Rezidivrisiko von 20% vergesellschaftet, während das fehlende Vorliegen eines der genannten Prognosefaktoren mit einer retroperitoneale Rezidivrate unter Surveillance von 14-22% vergesellschaftet ist. Handelt es sich bei dem Primärtumor um den seltenen Fall eines reinen maturen Teratoms, sollte in jedem Falle die nsRPLND durchgeführt werden, wenn keine Aufarbeitung des Primärtumors in 3-mm-Serienschnitten zum Nachweis von Narben, Verkalkungen und mikrofokalen Keimzelltumorelementen als Hinweis auf einen Burned-out Tumor möglich ist.
Die nsRPLND bietet den Vorteil einer komplikationsarmen Operation, des sicheren pathohistologischen Stagings und der vereinfachten Nachsorge, da Rezidive im Retroperitoneum nach RPLA nicht vorkommen (sollten). Zudem gewährleistet die nsRPLA die komplette Resektion aller chemorefraktären Teratomherde, die bei bis zu 20% der Patienten mit teratomhaltigem Primärtumor nachweisbar sind. Bereits hier ergeben sich jedoch deutliche Diskrepanzen zwischen den aus der Literatur zu fordernden Ergebnissen und der klinischen Realität. Wir sehen in den vergangenen Monaten immer häufiger Patienten mit lokoregionären Rezidiven nach primärer RPLA, die vor allen Dingen in den technisch schwierig zugänglichen paraaortalen, retrocavalen und retrocruralen Regionen lokalisiert sind. Nicht nur ist die Re-RPLA technisch anspruchsvoll und mit einer höheren Komplikationsrate verbunden als die primäre RPLA, vielmehr ist auch die Überlebensrate dieser Patienten um ca. 30% schlechter als nach erfolgreicher Primäroperation. Wie sowohl unsere Gruppe als auch die Arbeitsgruppen in Indianapolis und am Memorial Sloan Kettering Cancer Centre zeigen konnten, können die Ergebnisse einer nicht optimalen RPLA nicht durch eine nachfolgende adjuvante systemische Chemotherapie kompensiert werden. Die immer in nervschonender Technik durchzuführende RPLA muss primär alle lymphonodulären Mikrometastasen erfassen und gehört somit in die Hand des operativ erfahrenen Urologen.
Werden lymphonoduläre Metastasen detektiert, wird der Patient in das pathologische Stadium IIA oder IIB eingruppiert und entsprechend therapiert (siehe unten).
Der Nachteil der nsRPLA ist in der „unnötigen“ Operation bei ca. 70% der nicht risiko-adaptiert behandelten Patienten, des weiterhin verbleibenden systemischen Rezidivrisikos von ca. 8% sowie der akuten operationsbedingten Morbiditätsrate zu sehen. Die antegrade Ejakulation bleibt bei 93-98% der Patienten erhalten.
Die primäre Chemotherapie mit 2 Zyklen PEB bietet den Vorteil einer geringen systemischen Rezidivrate von lediglich 3% und der fehlenden chirurgischen Akutmorbidität. Der Nachteil besteht in der Übertherapie von 70% der Patienten wenn nicht Risiko-adaptiert behandelt wird, bzw. 52% wenn Risiko-adaptiert behandelt wird. Weiterhin werden Akutnebenwirkungen wie Übelkeit/Erbrechen, Neutropenie und Thrombozytopenie bei bis zu 30% der Patienten zu beobachten sein. Wie in einer jüngsten Publikation des Medical Research Council in London gezeigt werden konnte, ist die vaskuläre und kardiale Langzeittoxizität auch nach nur 2 Zyklen PEB ebenso deutlich erhöht wie das kardiale Mortalitätsrisiko (RR = 2,47).
Derzeit ist durch die German Testicular Cancer Study Group eine prospektiv randomisierte, klinische Phase-III-Studie in Planung, die zur weiteren Reduktion der behandlungsassoziierten Nebenwirkungen 2 Kurse gegen 1 Kurs PEB bei Hochrisikopatienten testen soll.
Die Surveillance-Strategie ist lediglich bei „low-risk“ Patienten indiziert und bietet den Vorteil, dass die im pathologischen Stadium I befindlichen Patienten mit der alleinigen Ablatio testis adäquat behandelt sind. Der Nachteil ist in der intensiven Nachsorge sowie in der aggressiven Salvagetherapie mit 3 Zyklen PEB und der nachfolgenden Residualtumorresektion bei 8-20% der Patienten zu sehen.


Behandlung des Nichtseminoms im klinischen Stadium IIA/B
Das klinische Stadium IIA/B ist gekennzeichnet durch den CT-morphologischen Nachweis von infradiaphragmalen, retroperitonealen, 2 cm bis maximal 5 cm, durchmessenden Lymphknotenmetastasen. Die Heilungsrate beträgt 98% – unabhängig von der eingeschlagenen Therapie (primäre nsRPLA ohne adjuvante Chemotherapie, primäre nsRPLA mit adjuvanter Chemotherapie, primäre Chemotherapie mit Residualtumorresektion).
Die Maximaltherapie der nsRPLA mit 2 Zyklen adjuvanter Chemotherapie weist die zwar niedrigste Rezidivrate von 0-7% auf, allerdings werden die Patienten den Komplikationen und Nebenwirkungen beider Verfahren exponiert. Gerade unter Berücksichtigung der möglichen Langzeitkomplikationen stellt dieses Vorgehen somit keinen idealen Behandlungsansatz dar.
Verschiedene Arbeitsgruppen haben deshalb versucht, nach RPLA Prognosefaktoren bezüglich eines fehlenden oder möglichst minimalen Rezidivrisikos zu identifizieren. Im pathologischen Stadium IIA sind der Befall von maximal 3 Lymphknoten, ein Lymphknotendurchmesser von maximal 2 cm sowie das Fehlen einer extranodulären Extension mit einem Rezidivrisiko von lediglich 20% vergesellschaftet und erlauben eine Surveillance-Strategie in Zentren. Im pathologischen IIB beträgt das Rezidivirisiko nach RPLA und Surveillance 50%, so dass eine adjuvante Chemotherapie in jedem Falle erfolgen sollte. Die primäre RPLA im Stadium IIA/B bietet somit folgende Vorteile: 13-18% der Patienten werden aufgrund falsch positiver CT Befunde in das klinische Stadium IIA/B klassifiziert, nach RPLA befinden sie sich im pathologischen Stadium I und bedürfen keiner weiteren Therapie. Patienten mit günstigen Risikofaktoren werden nur einer Behandlungsvariante und deren möglicher Komplikationen ausgesetzt. Der Nachteil der primären RPLA besteht in der chirurgischen Morbidität, die mit 10% höher einzustufen ist als nach primärer nsRPLA. Auch wenn die RPLA im Stadium IIA/B prinzipiell nervschonend durchführbar ist, zeigt die klinische Erfahrung, dass der Verlust der antegraden Ejakulation innerhalb von Zentren mit 5-15% deutlich niedriger liegt als außerhalb von Zentren.
Die primäre Chemotherapie erfolgt mit 2 Zyklen PEB, das systemische Rezidivirisiko nach Chemotherapie beträgt im Stadium IIA 5-9%, im Stadium IIB 11-15%. Der primär chemotherapeutische Zugang bietet den Vorteil, dass auf eine chirurgische Sanierung des Retroperitoneums aufgrund der hohen kompletten Remissionsraten von 83-91% im klinischen Stadium IIA und von 61-87% im klinischen Stadium IIB in der überwiegenden Mehrzahl der Patienten verzichtet werden kann. Bei den Patienten mit partieller Remission ist in jedem Fall eine Residualtumorresektion notwendig, die in den meisten Fällen nervprotektiv erfolgen kann. Der Nachteil der primären Chemotherapie besteht in der unnötigen systemischen Behandlung der 12-13% Patienten mit einem pathologischen Stadium IIA sowie in den möglichen Langzeittoxizitäten (Entwicklung sekundärer Malignome, vaskuläre Toxizität sowie Kardio-, Neuro- und Nephrotoxizität). Ein weiterer Nachteil besteht in der bei RTR gegenüber der primären RPLA erhöhten Morbidität von 17-39% abhängig von der Erfahrung des jeweiligen Zentrums.

Behandlung des fortgeschrittenen Hodentumors
Patienten mit ausgedehnter retroperitonealer, systemischer oder viszeraler Metastasierung werden entsprechend der Prognosekriterien der IGCCCG in Gruppen mit guter, intermediärer und schlechter Prognose klassifiziert (Tabelle 2) und entsprechend des individuellen Risikos therapiert. 3
Die Standardtherapie für Patienten mit „guter Prognose“ besteht in der Applikation von 3 Zyklen PEB Chemotherapie oder alternativ von 4 Zyklen PE. Das PEB-Regime kann dabei klassisch als 5-Tages-Therapie appliziert oder alternativ als 3-Tages-Schema durchgeführt werden. Die Therapie sollte streng ohne Dosisreduktion in 22-Tage-Intervallen durchgeführt werden; eine Indikation zur Verlängerung der Therapieintervalle ist nur bei neutropenischem Fieber oder signifikanter Thrombozytopenie gegeben.
Die Standardtherapie für Patienten mit „intermediärer Prognose“ besteht in der Applikation von 4 Zyklen PEB, die zu einer 5-Jahresheilungsrate von 80% führt. Randomisierte Studien mit dem Ziel der Verbesserung der Überlebensrate (4 x PEB versus 4 x PEI) zeigten identische Überlebensraten bei deutlich erhöhter Toxiziät im PEI-Arm. Derzeit wird im Rahmen einer prospektiv randomisierten Studie geprüft, ob die Addition von Paclitaxel zu 4 x PEB einen Überlebensbenefit für diese Patientengruppe erbringt.
Die Gruppe der Patienten mit „ungünstiger Prognose“ wird entsprechend der Konsensusempfehlungen mit 4 Zyklen PEB therapiert. Da das progressionsfreie 5-Jahres-Gesamtüberleben nur im einem Bereich von 45 bis 50% liegt, wird derzeit in prospektiven Studien geprüft, ob die frühzeitige Applikation der Hochdosischemotherapie eine Verbesserung der Überlebensintervalle mit sich bringt. Dabei kommt den dosisintensivierten Kombinationen PEI oder CE eine besondere Bedeutung zu. Derzeit ist jedoch noch keine der prospektiv randomisierten Studien abgeschlossen, so dass keine verlässlichen Aussagen über den therapeutischen Erfolg gemacht werden können. Die Hochdosistherapie stellt in dieser Patientengruppe keine Standardtherapie dar und sollte nur im Rahmen von prospektiv randomisierten Studien an erfahrenen onkologischen Zentren mit enger interdisziplinärer urologischer Kooperation erfolgen.

Therapie von Hirnmetastasen
Die Therapie der Wahl besteht in der synchronen kombinierten Radiochemotherapie, die entsprechend den Konsensusempfehlungen in der Applikation von 4 Zyklen einer Cisplatin-basierten Chemotherapie (PEB, PEI), der Ganzschädelbestrahlung mit 36Gy sowie einem Boost der Metastasenregion mit bis 45Gy besteht. Die Indikation zur Residualtumorresektion ist individuell zu stellen und orientiert sich in erster Linie an den histologischen Befunden der Residuen anderer Lokalität, des CT-morphologischen Erscheinungsbildes und der operativen Zugänglichkeit der zerebralen Befunde.
Die Überlebensrate bei nachgewiesenen Hirnmetastasen ist abhängig von dem metachronen (30-40%) oder synchronen (2-5%) Auftreten der Metastasierung.

Residualtumorresektion
Die Residualtumorresektion (RTR) retroperitonealer, abdomineller oder intrathorakaler Residuen repräsentiert einen elementaren Bestandteil der interdisziplinären und multimodalen Therapie fortgeschrittener Keimzelltumoren. Eigene Untersuchungen, aktuelle Studien der German Testicular Cancer Study Group sowie Studien internationaler Arbeitsgruppen haben gezeigt, dass die alten Indikationen zur RTR (> 3 cm bei primären Seminom, > 1 cm bei primären Nichtseminom) keinen Bestand mehr haben. Residualtumoren nach systemischer Chemotherapie eines fortgeschrittenen Seminoms sollten nur noch dann operativ saniert werden, wenn die Positronenemissionstomographie (PET) vitale Herde in den Residuen vermuten lässt. In allen anderen Fällen kann der Restbefund sicher nachgesorgt werden, wie prospektive Studien bestätigen konnten. Sollte eine RTR nach primärem Seminom notwendig sein, sollte diese aufgrund der ausgeprägten desmoplastischen Reaktionen und der damit verbundenen signifikant erhöhten Komplikationsrate an einem erfahren Zentrum erfolgen. CT-morphologisch fassbare Residuen eines fortgeschrittenen Nichtseminoms hingegen sollten in allen Fällen operativ reseziert werden. Eigene Untersuchungen (Tabelle 4) sowie neuere Daten der Arbeitsgruppen aus Norwegen und des MSKCC haben gezeigt, dass auch bei Residuen < 1 cm in bis zu 25% der Patienten mit vitalem Karzinom oder maturem Teratom zu rechnen ist. Die histologische Aufarbeitung größerer Residuen zeigt in ca. 15-20% vitales Karzinom, in 30-40% matures Teratom und in 45-50% Nekrose/Fibrose. Derzeit existieren noch keine verlässlichen Nomogramme, die eine Vorhersage der Histologie und somit eine weitere Einschränkung der Indikation zur RTR ermöglichen. Die beim Seminom erfolgreiche PET erscheint beim Nichtseminom nicht sinnvoll, da Narbe/Nekrose und matures Teratom den gleichen niedrigen metabolischen Index aufweisen und differentialdiagnostisch nicht nutzbar sind. An unserer Institution erfolgen derzeit immunhistochemische und molekulare Untersuchungen zu verschiedenen Markern der Chemoresistenz, um eine Individualisierung der Operationsindikation zu ermöglichen.
Die RTR ist eine chirurgisch komplexe und technisch schwierige Operation. Nach eigener Erfahrung bedarf es in bis zu 25% der Fälle der Resektion benachbarter Organ- und Gefäßstrukturen, um eine komplette Resektion der Tumormassen zu gewährleisten (Tabelle 5). Die Komplikationsrate der RTR ist deutlich höher gelegen als nach primärer nervschonender RPLA und abhängig von der operativen Erfahrung des jeweiligen Operateurs. Es ist davon auszugehen, dass abhängig von der Größe des Residualtumors bis zu 80% der Patienten nervschonend und ejakulationsprotektiv operiert werden können – ein Befund, der bezüglich der Lebensqualität der Langzeitüberlebenden Berücksichtigung finden und zum Standard werden muss. Auch die Rezidiv- und Überlebensrate nach RTR ist streng mit der operativen Erfahrung des behandelnden Zentrums assoziiert: lokoregionäre retroperitoneale Rezidive nach RPLA oder RTR wie wir sie immer häufiger sehen, sind mit einer um 30% reduzierten Überlebensrate gegenüber rezidivfreiem Verlauf vergesellschaftet. Dabei handelt es sich in dem meisten Fällen um die operationstechnisch schwierig anzugehenden retrocruralen oder retrocavalen/-aortalen Residuen (ABB). Die RTR bedarf somit einer exakten präoperativen Planung und interdisziplinären Kooperation und sollte erfahrenen Zentren vorbehalten sein. 4
Die Frage der postoperativen Chemotherapie bei Nachweis von vitalem Karzinom in dem resezierten Residuum wird weiterhin kontrovers diskutiert. In einer kürzlich publizierten retrospektiven Analyse von über 200 Patienten mit vitalem Karzinom konnten die Autoren demonstrieren, dass lediglich Patienten mit weniger als 10% vitalem Karzinom und fehlenden Komponenten immaturen Teratoms von einer adjuvanten cisplatinhaltigen Chemotherapie profitieren. Wird vitales Karzinom in resezierten Residualtumoren nach sekundärer Salvage-Chemotherapie gefunden, ist die Prognose deutlich eingeschränkt und es empfiehlt sich die Rekrutierung der Patienten für die laufenden klinischen Studien zum Einsatz von oralem Etoposid.

Salvage – Therapie der Rezidive nach Chemotherapie
Wichtigste Voraussetzung für eine erfolgreiche Rezidivtherapie ist die eindeutige Sicherung des Rezidivs und der Ausschluss anderer, ein Rezidiv imitierender Faktoren. Bildgebend nachweisbare noduläre Strukturen ohne Markererhöhung sollten im Zweifelsfalle bioptisch abgeklärt werden. Unter systemischer Chemotherapie progrediente Metastasen trotz Markernormalisierung signalisieren ein Growing Teratoma Syndrome mit unmittelbarer Konsequenz der operativen Resektion. ß-hCG Erhöhungen ohne Metastasennachweis können durch Kreuzreaktionen mit LH, Marihuana und Tumorlyse verbunden sein. Die AFP-Erhöhung schließlich kann Ursache in Lebererkrankungen wie Zirrhose, aktivierte Hepatitis und Hepatomen finden.
Ist das Rezidiv gesichert, besteht die Therapie des ersten Rezidivs in der Applikation einer Cisplatin-haltigen Chemotherapie, meist PEI oder PVbI, die zu einer objektiven Remission bei 40-60% der Patienten mit einem Langzeitüberleben von 20% führen.
Die Hochdosistherapie erfolgt derzeit alternativ im Rahmen von prospektiven Studien bei Patienten mit fehlender Remission unter Ersttherapie, mit frühem Rezidiv nach Ersttherapie und bei Patienten mit Rezidiv nach Salvagetherapie. Die derzeitige Datenlage auf dem Boden von klinischen Phase-II-Studien, die insgesamt fast 500 Patienten zusammenfassen, zeigen eine Ansprechrate von ca. 50%, jedoch resultiert die Hochdosischemotherapie nur bei 30-40% in kontinuierlichen Remissionen. Auch für dieses Patientenkollektiv muss betont werden, dass eine Therapie des Rezidivs nach initialer Behandlung in die Hände eines auch in der Hochdosischemotherapie erfahrenen interdisziplinären Zentrums gehört.

Quelle: Literatur beim Verfasser


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