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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. Dezember 2020 CML: Erste konsolidierte Konsensus-Empfehlungen zum optimierten Therapiemanagement mit Ponatinib

Ponatinib (Iclusig®▼), ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der 3. Generation, hat sich bei Patienten mit behandlungsresistenter oder intoleranter chronischer myeloischer Leukämie (CML) als potentester aller hierfür zugelassenen TKI erwiesen. Diese Bewertung der 2020 aktualisierten Empfehlungen des European Leukemia Net (ELN) (1) spiegelt die Einschätzung des deutschsprachigen Expertenpanels wider, das bereits 2019 ein Konsensus-Papier zu Ponatinib mit dem Fokus auf ein gutes Therapiemanagement veröffentlicht hat (2). Führende Experten verschiedener Fachrichtungen aus Deutschland und Österreich haben umfassende Empfehlungen zur Behandlung der CML (wie auch zur Philadelphia-Chromosom-positiven akuten lymphatischen Leukämie (Ph+ ALL)) mit Ponatinib erarbeitet, um dessen Einsatz, auch im Hinblick auf die kardiovaskuläre Sicherheit, für die klinische Praxis ausführlich darzustellen. Die konsolidierten Erkenntnisse sollen Ärzte bei der Behandlung betroffener Patienten mit Ponatinib und der Umsetzung eines optimierten Therapiemanagements unterstützen. Im Gespräch fasste Frau Prof. Dr. Susanne Saussele, Mannheim, als Erstautorin wichtige Aspekte des Konsensus-Papiers zu Ponatinib für die CML-Therapie zusammen.

Hohe Wirksamkeit auch in früheren Therapielinien

„Ponatinib stellte seine hohe antileukämische Wirksamkeit in der zulassungsrelevanten Phase-II-Studie PACE unter Beweis“, so die Expertin, die ergänzte: „In der PACE-Studie wurden in späteren Therapielinien mit Ponatinib ähnlich hohe Ansprechraten erreicht wie im historischen Vergleich mit anderen TKI in der Zweitlinie.“ In der PACE-Studie wurden insgesamt 449 Patienten eingeschlossen, die meisten hatten eine CML in der chronischen Phase (CP-CML) der Erkrankung. Viele Patienten waren resistent oder intolerant auf 2 oder mehr TKI oder hatten eine T315I-Mutation (3). Im 5-Jahres-Update der PACE-Studie hatten 60% der CP-CML-Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt der Behandlung ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), 54% ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR), 40% ein gutes molekulares Ansprechen (MMR) und 30% bzw. 24% ein tiefes molekulares Ansprechen (MR4 bzw. MR4,5) erreicht (3, 4). Eine Analyse von Lipton et al. (Abb. 1) zeigte zudem für Ponatinib nach Versagen eines TKI der 2. Generation im Vergleich zu einem Wechsel auf einen weiteren TKI der 2. Generation eine mehr als doppelt so hohe Wahrscheinlichkeit für ein Therapieansprechen (CCyR: 60% vs. 22-26%) (5). „Mit dem frühzeitigen Einsatz von Ponatinib direkt nach einem Zweitgenerations-TKI könnte sich eine Progression der CML somit effektiver verhindern lassen als mit der sequenziellen Anwendung eines weiteren Zweitgenerations-TKIs“, fasste die Expertin die im Konsensus-Papier von Saussele et al. dargelegte Einschätzung zur Wirksamkeit von Ponatinib zusammen.
 
Abb. 1: Sequenzieller Einsatz von TKI der 2. Generation – Effektivität im Vergleich (mod. nach (5)).
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Abb. 1: Sequenzieller Einsatz von TKI der 2. Generation – Effektivität im Vergleich (mod. nach (5)).
 

Gute Verträglichkeit bei gleichbleibender Wirksamkeit erreichbar

Unter Ponatinib kann das kardiovaskuläre Risiko für den Patienten erhöht sein (3, 4). Für das Auftreten kardiovaskulärer, speziell arteriell-thrombotischer Ereignisse ist wahrscheinlich eine Dosisabhängigkeit verantwortlich (Abb. 2), sodass die Reduktion der zugelassenen Startdosis von 45 mg/Tag auf 15 mg/Tag im Therapieverlauf eine effektive Strategie zur Senkung des kardiovaskulären Risikos darstellt und laut Iclusig®-Fachinformation bei CML-Patienten mit gutem zytogenetischen Ansprechen in Betracht gezogen werden soll (6, 7). Auch das Expertenpanel der Konsensus-Publikation empfiehlt die Dosisreduktion im Therapieverlauf gemäß Fachinformation als wichtige Maßnahme zur Optimierung des Therapiemanagements und bezieht sich hierbei auf die PACE-Studie, in der mit jeder Reduktion der Ponatinib-Dosis um 15 mg das Risiko für Gefäßereignisse um 33% abnahm (2, 6-9). Gleichzeitig konnten nahezu alle Patienten (≥ 90%) das erreichte Ansprechniveau (MCyR oder MMR) auch nach Dosisreduktion auf 30 mg/Tag bzw. 15 mg/Tag beibehalten (2, 7-9). „Ein Verlust der Wirksamkeit nach Dosisreduktion unter Ponatinib ist somit in der überwiegenden Zahl der Fälle nicht zu erwarten“, so die Expertin.
 
Abb. 2: Ponatinib-Dosis und Risiko für arteriell-thrombotische Ereignisse (mod. nach (9, 10)).
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Abb. 2: Ponatinib-Dosis und Risiko für arteriell-thrombotische Ereignisse (mod. nach (9, 10)).


Als weitere Einflussfaktoren auf die Sicherheit der Behandlung mit Ponatinib und anderen TKI erwiesen sich das Patientenalter, die Anzahl der TKI-Vortherapien und das Patientenprofil, so Frau Prof. Saussele. Dies ist von Bedeutung, da sich die Studienpopulationen der Zulassungsstudien anderer TKI bezüglich dieser Kriterien deutlich von der PACE-Studie unterscheiden. In der PACE-Studie waren fast 40% der Patienten bei Einschluss über 65 Jahre alt, mehr als die Hälfte wies 2 oder mehr kardiovaskuläre Risikofaktoren auf und 58% der Patienten hatten bereits 3 oder mehr TKI-Vortherapien (3, 4, 7).

Damit ist die Studienpopulation der PACE-Studie in Bezug auf Alter und Vorerkrankungen nicht mit anderen Studien zu vergleichen und spiegelt die Real-Life-Situation des klinischen Praxisalltags besonders gut wider (10). Frau Prof. Saussele erklärte, dass sich daher das genaue Ausmaß des kardiovaskulären Risikos unter der Behandlung mit Ponatinib oder anderen TKI nur schwer einschätzen lasse. Hinzu komme, dass in den zulassungsrelevanten CML-Studien vaskuläre Ereignisse nicht systematisch definiert und nicht prospektiv erhoben wurden und unerwünschte Ereignisse in onkologischen Studien vorwiegend mit Hilfe der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) und somit anders als in kardiovaskulären Studien erfasst werden, so die Expertin weiter. Auf Grundlage der verfügbaren Daten kam das Expertenpanel der Konsensus-Publikation von Saussele et al. daher zu dem Schluss, dass die kardiovaskulären Sicherheitsprofile über alle bisher zugelassenen TKI der neueren Generation ähnlich sind und ein adäquates Therapiemanagement nicht nur unter Ponatinib, sondern auch bei allen anderen TKI unerlässlich ist (2).

Risikostratifizierung und Optimierung des Therapiemanagements

Neben der Dosisreduktion kann die Therapiesicherheit durch das proaktive Erheben und konsequente Behandeln kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Hypertonus, Hyperlipidämie und Diabetes sowie das Fördern der Raucherentwöhnung zusätzlich optimiert werden. Die Konsensus-Empfehlungen von Saussele et al. zu Ponatinib liefern ausführliche Hinweise zur Risikostratifizierung und darauf basierenden Empfehlungen (2). Vor Therapiebeginn sollte bei allen Patienten das individuelle Risiko mittels eines validierten Scores wie dem Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE)-System der European Society of Cardiology (ESC) bestimmt, während der Behandlung regelmäßig überprüft und bestehende Risikofaktoren konsequent behandelt werden (2). Frau Prof. Saussele führte aus, dass hinsichtlich der Diagnose und des Managements bestehender Risikofaktoren bei CML-Patienten dieselben Leitlinien und Empfehlungen wie für die Allgemeinbevölkerung gelten, da bislang keine großen prospektiven Studien zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei CML-Patienten durchgeführt wurden. Als umfassende Ergänzung speziell für die Behandlung mit Ponatinib im klinischen Alltag verwies die Expertin auf die Empfehlungen des Konsensus-Papiers (2).

Zusammenfassung

Ponatinib ist gemäß der ELN-Empfehlung 2020 der wirksamste aller in der CML zugelassenen TKI und stellt für Patienten, die ihre Behandlung aufgrund von Resistenzen oder Intoleranz wechseln müssen, eine effektive Therapieoption dar (2). Frau Prof. Saussele fasste bezugnehmend auf die Empfehlungen des Konsensus-Papiers zusammen, dass die vorliegenden Daten zur Wirksamkeit den Einsatz von Ponatinib in früheren Linien nahelegen, zumal die betroffenen Patienten in dieser Situation einen hohen medizinischen Bedarf für eine möglichst wirksame Therapie haben. Dies muss weiter in Studien geklärt werden. Das Sicherheitsprofil von Ponatinib, das laut Expertenkonsensus dem aller bisher zugelassenen TKI der neueren Generation ähnlich ist, lässt sich mittels Dosisreduktion im Therapieverlauf sowie einem adäquaten, im Konsensus-Papier von Saussele et al. ausführlich dargestellten Therapiemanagement optimieren (2).

Mit freundlicher Unterstützung der Incyte Biosciences GmbH

Literatur:

(1) Hochhaus A et al. Leukemia 2020;34(4):966-84.
(2) Saussele S et al. Acta Haematol 2020;143:217-31.
(3) Cortes JE et al. N Engl J Med 2013;369:1783-96.
(4) Cortes JE et al. Blood 2018;132:393-404.
(5) Lipton JH et al. Leuk Res 2015;39:58-64.
(6) Iclusig®-Fachinformation, Stand August 2019; abrufbar unter www.iclusig.de
(7) Cortes JE et al. ASH 2014; Abstr. 3135.
(8) Knickerbocker R et al. Blood 2014;124(21):4546 (ASH 2014, Poster-Präsentation P4546).
(9) Dorer DJ et al. Leuk Res 2016;48:84-91.
(10) Saussele S et al. DGHO 2019; Poster-Präsentation P772.
 



Iclusig® 15 mg Filmtabletten / Iclusig® 30 mg Filmtabletten / Iclusig® 45 mg Filmtabletten
Wirkstoff: Ponatinib

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,  jeden Verdachtsfall  einer Nebenwirkung  zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation.

Bevor Sie Iclusig® verschreiben, lesen Sie bitte die vollständige Fachinformation (FI).

Qualitative und quantitative Zusammensetzung:
Jede Filmtablette enthält 15 mg bzw. 30 mg bzw. 45 mg Ponatinib (als Hydrochlorid). Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jede Filmtablette enthält 40 mg (Iclusig 15 mg) bzw. 80 mg (Iclusig 30 mg) bzw. 120 mg (Iclusig 45 mg) Lactose-Monohydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile:
Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline  Cellulose, Poly(O-carboxymethyl)stärke – Natriumsalz, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
Tablettenüberzug: Talkum, Macrogol 4000, Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171).

Anwendungsgebiete: Iclusig ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit
• chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase, akzelerierten  Phase oder Blastenkrise, die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib bzw. Nilotinib sind, die Dasatinib oder Nilotinib  nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt.
• Philadelphia-Chromosom-positiver   akuter  Lymphoblastenleukämie   (Ph+ ALL), die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib sind, die Dasatinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt.
Siehe Abschnitt 4.2 der FI zur Beurteilung des kardiovaskulären Status vor Beginn der Behandlung und Abschnitt 4.4 der FI zu Situationen, in denen eine alternative Behandlung erwogen werden kann.
Gegenanzeigen:  Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff  oder einen der sonstigen Bestandteile.

Nebenwirkungen:
Sehr häufige Nebenwirkungen (≥ 1/10): Infektionen der oberen Atemwege, Anämie, verminderte Thrombozytenzahl, verminderte Neutrophilenzahl, verminderter Appetit,  Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel,  Hypertonie,  Dyspnoe, Husten, Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Übelkeit, erhöhte Lipasewerte, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase,  Hautausschlag, Trockenheit der Haut, Juckreiz, Knochenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Abgeschlagenheit, Asthenie, peripheres Ödem, Fieber, Schmerzen. Häufige Nebenwirkungen (≥ 1/100 bis < 1/10): Pneumonie, Sepsis, Follikulitis, Zellulitis, Panzytopenie, febrile Neutropenie, verminderte Zahl weißer Blutzellen, verminderte Lymphozytenzahl, Hypothyreose, Dehydratation,  Flüssigkeitsretention, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypophosphatämie, Hypertriglyceridämie, Hypokaliämie, Gewichtsverlust, Hyponatriämie, zerebrovaskuläres Ereignis, Hirninfarkt, periphere Neuropathie, Lethargie, Migräne, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, transitorische ischämische Attacke, Verschwommensehen, trockenes Auge, periorbitales  Ödem, Augenlidödem, Konjunktivitis, Sehverschlechterung, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt,  kardiale Stauungsinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Perikarderguss, Vorhofflimmern, verminderte Ejektionsfraktion, akutes Koronarsyndrom, Vorhofflattern, periphere arterielle Verschlusskrankheit, periphere Ischämie, periphere Arterienstenose, Claudicatio intermittens,  tiefe Venenthrombose, Hitzewallungen,  plötzliche Hautrötung („Flushing“), Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis, Dysphonie, pulmonale Hypertonie, Pankreatitis, erhöhte Amylasewerte im Blut, gastroösophageale Refluxkrankheit, Stomatitis,  Dyspepsie, geblähter Bauch, abdominelle Beschwerden, Mundtrockenheit,  Magenblutung,  erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, juckender Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag, Erythem, Alopezie, Hautabschälung, nächtliches Schwitzen, Hyperhidrose, Petechien, Ekchymose, Hautschmerzen, exfoliative  Dermatitis,  Hyperkeratose, Hauthyperpigmentierung,  Muskel- und Skelettschmerzen, Nackenschmerzen, die Skelettmuskulatur betreffende Brustschmerzen, erektile Dysfunktion, Schüttelfrost, grippaler Infekt, nicht kardial bedingte Schmerzen in der Brust, tastbarer Knoten, Gesichtsödem. Gelegentliche Nebenwirkungen (≥ 1/1.000 bis < 1/100): Tumor-Lyse-Syndrom, Hirnarterienstenose, Hirnblutung, intrakranielle Blutung, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, Retinalvenenthrombose, Netzhautvenenverschluss, Verschluss einer Netzhautarterie, Myokardischämie, Herzbeschwerden, ischämische Kardiomyopathie, Koronararterienspasmus, linksventrikuläre Dysfunktion, schlechte periphere Durchblutung, Milzinfarkt,  venöse Embolie, Venenthrombose, hypertensive Krise, Nierenarterienstenose, Lebertoxizität, Leberversagen, Ikterus. Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit: Aneurysmen und Arteriendissektionen.

Hinweise zu ausgewählten Nebenwirkungen:
Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind schwerwiegende Gefäßverschlüsse, einschließlich kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefäßereignisse und Venenthrombosen aufgetreten.
In allen Patientengruppen wurde häufig über eine Myelosuppression berichtet. In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen  beobachtet. Einige Fälle führten  zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten. Bei einigen BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde über schwere Hautreaktionen (wie das Stevens-Johnson Syndrom) berichtet.

Warnhinweise:
Enthält Lactose. Siehe Packungsbeilage für weitere  Informationen. Die in der Flasche befindliche Dose mit Trockenmittel darf nicht geschluckt werden.

Verkaufsabgrenzung:  Verschreibungspflichtig (Österreich: Rezept- und apothekenpflichtig). Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01XE24

Inhaber der Zulassung: Incyte Biosciences Distribution B.V., Paasheuvelweg  25, 1105 BP Amsterdam, Niederlande.

Weitere  Informationen: Ausführliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie Dosierung und Art/Dauer der Anwendung entnehmen Sie bitte der veröffentlichten  Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels).

Stand: 08/2019

Unerwünschte Ereignisse sollten sofort telefonisch unter 0800 000 274 23 an Incyte gemeldet werden.


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