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Keytruda Pantumor
Keytruda Pantumor
JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. März 2020
Seite 4/4



Integration der Immunonkologie in die Sequenztherapie
 
Erstlinientherapie
 
In der Erstlinientherapie wurde die Keynote-062-Studie als randomisierte Phase-III-Studie bei 763 PD-L1-positiven Patienten durchgeführt. Die Pembrolizumab-Monotherapie wurde mit Pembrolizumab + Chemotherapie und Placebo + Chemotherapie in 3 Armen verglichen. Im Vergleich zwischen Pembrolizumab vs. Chemotherapie konnte eine Nichtunterlegenheit des Checkpoint-Inhibitors gezeigt werden. Diese war bei Patienten mit einem deutlich PD-L1-positiven Tumor (combined positivity score (CPS) ≥ 10) besonders ausgeprägt. Jedoch gibt es auch in dieser Gruppe einen Teil der Patienten, die unter einer Chemotherapie länger leben. Dies zeigt sich an sich kreuzenden Kaplan-Meyer-Kurven des OS. Im Vergleich der Therapiearme Chemotherapie vs. Chemotherapie + Pembrolizumab konnte keine weitere Verbesserung durch Hinzunahme von Pembrolizumab erreicht werden (41).
 
Erhaltungstherapie
 
Eine Phase-III-Studie mit Avelumab als Erhaltungstherapie nach Krankheitsstabilisierung konnte keinen Vorteil im Vergleich zur Chemotherapie zeigen (42).
 
Zweitlinientherapie
 
In der zweiten Therapielinie wurden im Phase-III-Setting 592 Patienten zwischen Pembrolizumab und Paclitaxel randomisiert. Der primäre Endpunkt (Überlegenheit bei CPS ≥ 1) konnte nicht signifikant gezeigt werden. Allerdings ließ sich eindrucksvoll darstellen, dass die Wirksamkeit von Pembrolizumab vom Grad der CPS-Positivität abhängt. Pembrolizumab war schlechter als Paclitaxel bei CPS < 1; die Kurven überschnitten sich bei CPS ≥ 11, bei CPS ≥ 10 schien in der Subgruppenanalyse Pembrolizumab günstiger zu sein als Chemotherapie (43).
 
Drittlinientherapie
 
Patienten (≥ 2 Vortherapien) erhielten unabhängig vom PD-L1-Status in der Drittlinie Pembrolizumab (200 mg Q3W). Es konnte ein Ansprechen nachgewiesen werden, wobei PD-L1-positive Tumoren (definiert als PD-L1-Expression ≥ 1%) ein besseres Gesamtansprechen als PD-L1-negative Tumoren aufwiesen (ORR 15,5% bzw. 6,4%, mOS 5,8 bzw. 4,6 Monate) und für Patienten mit nachgewiesenem Ansprechen dieses Intervall deutlich länger bei PD-L1-Positivität war (mediane DoR: alle Patienten 8,4 Monate, PD-L1-positiv 16,3 Monate) (44). Pembrolizumab ist bei chemotherapierefraktären Patienten mit Magenkarzinom bei PD-L1-Positivität in den USA zugelassen.
 
In einer im asiatischen Raum durchgeführten Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (ATTRACTION-2) wurde Nivolumab an 493 Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom (AEG und Magen) unabhängig vom PD-L1-Status untersucht. Die Patienten hatten mind. 2 Vortherapien erhalten und wurden 2:1 randomisiert (Nivolumab 3 mg/kg vs. Placebo). Unter Therapie mit Nivolumab zeigte sich ein Gesamtansprechen von 11,4% (kein Ansprechen in der Placebo-Gruppe) mit einem deutlich verbesserten OS (HR=0,63; median 5,3 Monate vs. 4,1 Monate, p<0,0001); die 1-Jahres-Überlebensraten betrugen 26,2% vs. 10,9% (45). Aufgrund dieser Daten ist Nivolumab in Asien und in der Schweiz für das vorbehandelte Magenkarzinom zugelassen.
 

Mikrosatelliten-Instabilität
 
Eine genaue Analyse, welche Patienten tatsächlich auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen, ergab, dass insbesondere Patienten, deren Tumor eine PD-L1-Expression aufweist und der Mikrosatelliten-instabil (MSI) oder Epstein-Barr-Virus-assoziiert ist, eine Chance auf einen Nutzen durch Checkpoint-Inhibitoren haben (46).
 
Sowohl in der Pembrolizumab-Studie zur Erstlinientherapie (Keynote-062) als auch in der Studie zur Zweitlinientherapie (Keynote-061) wurde die Subgruppe der MSI-Tumoren untersucht (35 und 27 Patienten). Hier zeigte sich ein dramatischer Vorteil für eine Therapie mit Pembrolizumab, der in der Erstlinientherapie zu einem Überlebensunterschied nach 24 Monaten von 26% vs. 71% führte (47). Sowohl Pembrolizumab als auch Nivolumab sind für die Behandlung von MSI-Tumoren in den USA zugelassen. In Europa besteht derzeit keine Zulassung für einen Checkpoint-Inhibitor beim Magenkarzinom (Ausnahme Schweiz). Bei MSI-Tumoren wäre aufgrund der guten Daten eine Beantragung off-label zu erwägen. Nach Ausschöpfung aller zugelassenen Therapieoptionen kann ebenfalls bei deutlich PD-L1-positiven Tumoren ein Off-label-Antrag für einen Checkpoint-Hemmer erwogen werden.
 
Aufgrund der neuen multiplen Therapieoptionen können Patienten heute bei gutem Allgemeinzustand mit mehr als 2 palliativen Therapielinien behandelt werden, wodurch versucht werden kann, die Lebensqualität und die Lebenszeit zu verbessern. Ein möglicher Behandlungsalgorithmus ist in Abbildung 2 dargestellt.
 
Abb. 2: Vorgeschlagener Behandlungsalgorithmus zur Therapie des metastasierten Magenkarzinoms. Platin=Cisplatin oder Oxaliplatin, Tmab=Trastuzumab, Ram=Ramucirumab, Pacli=Paclitaxel, BSC=best supportive care, MSI=Mikrosatelliten-Instabilität, EBV=Epstein-Barr-Virus, Irino=Irinotecan, AZ=Allgemeinzustand
Lupe
Abb. 2: Vorgeschlagener Behandlungsalgorithmus zur Therapie des metastasierten Magenkarzinoms

 
 
Potenzielle Interessenkonflikte: Advisory Board: -Roche, BMS, MSD, Servier, Merck, Lilly, Nordic, Pfizer


Zum Artikel CME – Magenkarzinom – Teil 2: Sequenztherapie des Magenkarzinoms" ist auch ein CME-Test verfügbar.

Hier kommen Sie direkt zur Teilnahme (verfügbar bis zum 23.03.2021)

Lesen Sie dazu noch folgende Artikel:

CME – Magenkarzinom – Teil 1: Molekularpathologie und Genetik beim metastasierten Magenkarzinom" und
CME – Magenkarzinom – Teil 3: Zukünftige Strategien beim fortgeschrittenen oder metastasierten Magenkarzinom"

 
Peter Thuss-Patience PD Dr. med. Peter Thuss-Patience
Oberarzt/Standortleitung
Internistische Onkologie

 
Campus Virchow-Klinikum
Medizinische Klinik m.S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
 
E-Mail: peter.thuss@charite.de











 
ABSTRACT

C. Franck1, D. Jechorek1, M. Venerito1, P. Thuss-Patience2, M. Möhler3, A. Maderer3, K. Göpfert3. 1Otto-von-Guericke-Universität, Magdeburg, 2Universitätsmedizin Berlin, 3Johannes Gutenberg-Universität Mainz.
 

With around one million first diagnoses in 2018, stomach cancer is the fifth most common malignant disease worldwide. The relative 5-year survival rate in Germany is between 30% (men) and 33% (women). Men are affected about twice as often as women. In recent years, there have been significant changes in the treatment: Through the development of targeted therapies, there are now several possibilities. Immunotherapy in particular is increasingly proving to be an important option. Furthermore, predictive biomarkers play an important role in the success of targeted therapies.
 

Keywords: Stomach cancer, survival rate, targeted therapies, immunotherapy

Literatur:

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(46)    Kim ST et al. Nat Med 2018;24(9):1449-58. doi: 10.1038/s41591-018-0101-z. Epub 2018.
(47)    Shitara K et al. Ann Oncol 2019; 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394.

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