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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. März 2020
Seite 2/4

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Palliative Therapie
 
Erstlinientherapie
 
Beim überwiegenden Anteil der Patienten mit Magenkarzinom wird die Erkrankung erst in einem Stadium diagnostiziert, in dem eine kurative Operation nicht mehr in Frage kommt. Solchen Patienten soll man eine palliative Chemotherapie mit dem Ziel anbieten, das Leben zu verlängern oder zu verbessern. Vier randomisierte Studien zeigen, dass eine palliative Erstlinien-Chemotherapie das Überleben verlängert und die Lebensqualität für längere Zeit erhält. Eine Metaanalyse dieser Studien ergab, dass die mediane Überlebensverlängerung durch Chemotherapie ca. 6 Monate beträgt (7). Aktuell gelten Kombinationsregime aus Cisplatin und einem Fluoropyrimidin mit oder ohne Epirubicin international als Referenzregime (8, 9).
 
Diese Cisplatin/5-FU-basierten Chemotherapie-Regime wurden weiter optimiert (Tab. 1). In einer großen randomisierten Phase-III-Studie (REAL-2) wurde überprüft, ob das per Infusion applizierte 5-FU durch das orale Capecitabin ersetzbar ist. Ebenso wurde überprüft, ob Cisplatin mit Oxaliplatin austauschbar ist. REAL-2 zeigte, dass Oxaliplatin das Cisplatin und Capecitabin das 5-FU ersetzen kann (10). Endpunkt der Studie war eine Nicht-Unterlegenheit, welche hochsignifikant bewiesen werden konnte. Diese Ergebnisse wurden durch weitere Studien bestätigt (11, 12). Durch diese Medikamente kann bei gleicher Wirksamkeit eine Chemotherapie patientenfreundlicher und nebenwirkungsärmer durchgeführt werden. Cisplatin kann ebenfalls mit dem oralen Fluoropyrimidin S1 kombiniert werden und erreichte so bei gleicher Wirksamkeit bei 1.053 randomisierten Patienten im Vergleich zu Cisplatin und 5-FU eine bessere Verträglichkeit (15). Bei Vorliegen von Kontraindikationen gegen Platin wie Polyneuropathie oder eingeschränkter Nierenfunktion hat auch eine 5-FU- und Irinotecan-Kombination vergleichbare Ergebnisse gezeigt.
 
Tab.1: Phase-III-Studien zur Firstline-palliativen Therapie des Magenkarzinoms. RR=Ansprechrate, mPFS=medianes progressionsfreies Überleben, mTTP=mediane Zeit bis zur Tumorprogression, mOS=medianes Gesamtüberleben, C=Cisplatin,D=Docetaxel,E=Epirubicin, F=5-FU, L=Leucovorin,O=Oxaliplatin, X=Capecitabin, Tmab=Trastuzumab, Bev=Bevacizumab, sign.=signifikant
Lupe
Tab.1: Phase-III-Studien zur Firstline-palliativen Therapie des Magenkarzinoms

 
 
In einer randomisierten Phase-III-Studie (n=333) wurde eine Therapie mit Irinotecan und 5-FU mit Cisplatin und 5-FU verglichen und zeigte eine vergleichbare Effektivität (16). In einer weiteren randomisierten Studie (n=416) wurde das Regime FOLFIRI (Irinotecan/5-FU) mit ECX verglichen. Hier zeigte sich bezüglich Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreiem Überleben (PFS) eine vergleichbare Effektivität beider Regime. Die bessere Verträglichkeit führte sogar zu einer signifikant verlängerten Zeit bis zum Behandlungsversagen (time-to-treatment failure) in der FOLFIRI-Gruppe im Vergleich zu ECX (17).
 
Eine Verbesserung der Wirksamkeit einer Chemotherapie konnte durch Hinzunahme des Medikaments Docetaxel erreicht werden. In einer randomisierten Phase-III-Studie konnte durch die Dreierkombination Docetaxel, Cisplatin und 5-FU (DCF) im Vergleich zur Zweierkombination Cisplatin/5-FU das Überleben signifikant verbessern (18). Da dieses Regime zwar die Lebensqualität nachweislich etwas länger erhalten kann, jedoch gleichwohl mit erheblichen und schwerwiegenden Nebenwirkungen im Sinne von gastrointestinaler und hämatologischer Toxizität vergesellschaftet ist, wurde in weiteren Studien versucht, durch Modifikation der Dosierung die Wirksamkeit zu erhalten und die Nebenwirkungen zu reduzieren. Auf diese Weise konnten etwas besser tolerable Dreierkombinationsregime aus Docetaxel, Platin und 5-FU entwickelt werden (19, 20).
 
In einer randomisierten Phase-II-Studie wurde das DCF-Regime mit einer modifizierten DCF-Variante mit reduzierter Dosis, aber 14-tägiger Applikationsweise verglichen. Das modifizierte DCF-Regime war besser verträglich, hatte im Trend ein besseres PFS und war bezüglich des OS sogar überlegen (mOS: 18,8 vs. 12,6 Monate) (21). In einer Phase-II-Studie mit 60 Patienten konnte die Kombination Docetaxel, Cisplatin – beides 14-tägig – und 5-FU/Folinsäure als wöchentliche Infusion bei guter Verträglichkeit eine Remissionsrate um 47% erzielen (20). Ein ebenfalls im Phase-II-Setting gut untersuchtes Regime ist das FLOT-Regime in 14-tägiger Applikation (19). FLOT wurde initial in der metastasierten Situation etabliert und erst kürzlich als ein Standard auch für die perioperative Situation beschrieben (s.o.).
 
Zusammenfassend ist eine Zweierkombination aus Platin und Fluoropyrimidin der Standard. Platin kann durch Irinotecan bei erhaltener Wirksamkeit ersetzt werden. Nimmt man als dritte Komponente Docetaxel hinzu, wird die Effektivität gesteigert, die Toxizität jedoch ebenfalls. In der palliativen Therapie sind Docetaxel-haltige Dreierkombinationen nur bei ausgewählten Fällen empfohlen.
 
Jedoch ist nur im begründeten Einzelfall eine Dreierkombination in der Firstline indiziert. Das höhere Maß an Toxizität setzt einen sehr stabilen Allgemeinzustand voraus. Das FLOT-Regime wurde im Vergleich zur Zweierkombination mit 5-FU und Oxaliplatin bei älteren Patienten untersucht. Bei 143 Patienten mit einem medianen Alter von 70 Jahren war eine Triplekombination zwar nicht mit einer Verbesserung des PFS, jedoch mit erheblich gesteigerter Toxizität und einer deutlichen Verschlechterung der Lebensqualität verbunden (22). Aufgrund der zunehmenden Möglichkeiten einer Secondline-Therapie wird der Effekt einer Dreierkombination in der Erstlinie bezüglich einer Überlebensverlängerung weiter in Frage gestellt. In einer kürzlich beim amerikanischen Krebskongress vorgestellten Arbeit aus Japan wurden Cisplatin und S1 versus Cisplatin, S1 und Docetaxel an 740 Patienten randomisiert verglichen (23). Es zeigte sich kein Unterschied im OS, und 79% bzw. 72% der Patienten erhielten nach dieser Erstlinientherapie eine Zweitlinientherapie.
 
Eine Platin- und 5-FU-basierte Chemotherapie ist demnach der Standard für die Firstline-Behandlung des metastasierten Magenkarzinoms. Bei jüngeren Patienten und bei hohem Remissionsdruck kann diese Therapie um Docetaxel erweitert werden. In diesem Fall wird ein modifiziertes DCF-Regime wie z.B. das FLOT-Regime aufgrund besserer Verträglichkeit empfohlen.
 
Bei Vorliegen von Kontraindikationen gegen Platin wie Polyneuropathie oder eingeschränkter Nierenfunktion hat auch eine 5-FU- und Irinotecan-Kombination vergleichbare Ergebnisse gezeigt, diese ist jedoch für diese Situation nicht zugelassen.
 

Zielgerichtete Therapie in der Erstlinienbehandlung
 
Cetuximab wirkt als Antikörper gegen den epidermal growth factor receptor (EGFR) und hemmt auf diese Weise die Zellproliferation. Phase-II-Studien zeigten auch beim Magenkarzinom vielversprechende Ergebnisse, sodass diese Substanz in der Phase-III-Studie EXPAND zusammen mit einer Chemotherapie für die Firstline-Situation untersucht wurde. Cetuximab konnte die Effektivität nicht verbessern (24). Auch eine Studie mit dem Anti-EGFR-Antikörper Panitumumab war negativ (25).
 
Bevacizumab als Antikörper gegen den vascular endothelial growth factor (VEGF) hemmt die Neoangiogenese. Eine randomisierte Phase-III-Studie zeigte unter Hinzunahme von Bevacizumab zur Chemotherapie insgesamt keine signifikante Überlebensverlängerung der gesamten Studienpopulation. Der Effekt bei der Subgruppe der amerikanischen und europäischen Patienten war jedoch günstiger als bei Asiaten (14).
 
Die erste positive Studie bezüglich einer zielgerichteten Therapie gegen das Magenkarzinom konnte durch den Einsatz von Trastuzumab, einem gegen den HER2-Rezeptor gerichteten Antikörper, erreicht werden. Trastuzumab konnte zusammen mit einer Cisplatin/Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapie (zumeist Capecitabin/Cisplatin) das Überleben der Patienten mit HER2-überexprimierenden oder -amplifizierenden Tumoren signifikant verlängern. Es zeigte sich eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens von 11,1 auf 13,8 Monate (HR=0,74; 95%-KI: 0,60-0,91; p=0,0046) (13). In einer explorativen, zuvor nicht geplanten Analyse wurden nur die Patienten, deren Tumorzellen besonders stark HER2 überexprimierten, analysiert (n=446; 12% der Gesamtpopulation). Bei dieser Patientengruppe zeigte sich eine Verbesserung des Überlebens um im Median 4,2 Monate (HR=0,65; 95%-KI: 0,51-0,83). Trastuzumab ist in der Kombination mit Cisplatin und 5-FU oder Capecitabin für HER2-überexprimierende Magenkarzinome daher in der Firstline-Therapie zugelassen und soll aufgrund der deutlich überlegenen Wirksamkeit und guten Verträglichkeit bei dieser Patientengruppe verwendet werden (Abb. 1 im Kapitel „Molekularpathologie und Genetik beim metastasierten Magenkarzinom“).
 
Als vielversprechende zukünftige Therapieoption in ersten Studien zeigte sich der Antikörper Zolbetuximab (IMAB 362). Zolbetuximab ist gegen das tight junction Protein Claudin 18.2 gerichtet, welches vornehmlich in der Magenschleimhaut zu finden ist und in malignen Tumoren nachgewiesen werden kann. In einer randomisierten Phase-II-Studie bei 161 Patienten wurde eine Erstlinientherapie mit EOX (Epirubicin, Oxaliplatin und Capecitabin) mit EOX + Zolbetuximab verglichen und resultierte in einem Überlebensvorteil von 8,4 vs. 13,2 Monaten (26). Aktuell laufen Phase-III-Studien zur Validierung dieser Ergebnisse.
 
 

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