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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
15. Dezember 2020

Erweiterung des Therapiespektrums bei der CLL: Acalabrutinib – BTK-Inhibitor der zweiten Generation mit günstigem Nutzen-Risiko-Profil

Mit Acalabrutinib (Calquence®▼) steht jetzt ein hochselektiver, potenter Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) der zweiten Generation für die Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zur Verfügung. Die aktuelle Onkopedia-Leitlinie berücksichtigt Acalabrutinib aufgrund der überzeugenden Wirksamkeits- und Verträglichkeitsdaten aus den Phase-III-Studien ELEVATE TN und ASCEND bereits und empfiehlt die Anwendung bei einem breiten Patientenkollektiv, das auch Patienten mit Hochrisikomerkmalen einschließt.
Die CLL ist die häufigste leukämische Erkrankung in Mitteleuropa. Mit einem medianen Erkrankungsalter zwischen 70 und 75 Jahren betrifft sie v.a. ältere Menschen (1). Die CLL wird den niedrig malignen Non-Hodgkin-Lymphomen zugeordnet: Sie entwickelt sich aus lymphatischen Zellen der B-Zell-Reihe und ist durch einen leukämischen Verlauf charakterisiert. Jährlich werden in Deutschland ca. 5.600 Neuerkrankungen diagnostiziert, was rund 1,1% aller invasiven Malignome und etwa 38% in 2016 diagnostizierten Leukämien entspricht (1, 2). Erkrankungen der lymphatischen und blutbildenden Organe haben bei Kindern und Erwachsenen zugenommen; die Mortalität ist hingegen seit langem rückläufig (3).

Zahlreiche therapeutische Neuentwicklungen

Bei der CLL handelt es sich um eine bislang unheilbare Erkrankung. Doch ist die Prognose mit einer absoluten 5-Jahres-Überlebensrate von > 70% relativ günstig (1). Einzige kurative Option ist die allogene Stammzelltransplantation, die allerdings risikobehaftet ist und deren Stellenwert wegen der Entwicklung hoch effektiver molekularer Therapien stark gesunken ist. Indiziert ist sie heute nur noch bei Patienten, die resistent gegenüber einer Chemoimmuntherapie (CIT), aber sensitiv gegenüber gezielten Medikamenten (Hochrisiko I) sind, bzw. bei Patienten, die sowohl gegenüber einer CIT als auch gegenüber gezielten Arzneimitteln resistent sind (Hochrisiko II) (1).

Die Diagnose der CLL basiert auf den Befunden von Differentialblutbild, Immunphänotypisierung und ggf. Knochenmarkpunktion (4). Sie gilt als gesichert bei Vorliegen einer seit ≥ 3 Monaten bestehenden Lymphozytose mit > 5.000 B-Lymphozyten/µl im peripheren Blut. Weiterhin müssen die Klonalität der B-Lymphozyten durch Nachweis der Immunglobulin-Leichtketten-Restriktion (entweder λ- oder κ-Leichtketten) und das typische Oberflächenmuster der CLL-Zellen mit Expression von CD19, CD20 und CD23 sowie Koexpression von CD5 belegt sein.

Klassifikation und Überleben bei CLL

Für die Klassifikation der CLL wird in Europa überwiegend die Stadieneinteilung nach Binet herangezogen (1). Im Stadium A, charakterisiert durch

• Hämoglobin > 10 g/dl,
• Thrombozyten > 100.000/µl und
• < 3 betroffene Regionen (Lymphknoten, Leber oder Milz),

lag das mediane Überleben vor Einführung der CIT und gezielter Therapien bei > 10 Jahren. Patienten im Stadium B, charakterisiert durch

• Hämoglobin > 10 g/dl,
• Thrombozyten > 100.000/µl und
• > 3 betroffene Regionen,

überleben mittlerweile dank CIT und zielgerichteter Medikamente median rund 5 Jahre. Im Stadium C, definiert durch

• Hämoglobin < 10 g/dl und
• Thrombozyten < 100.000/µl,

ist das mediane Überleben trotz CIT und molekular gezielter Therapien mit im Median nur 2-3 Jahren weiterhin unbefriedigend. Eine Therapie ist prinzipiell indiziert im Stadium Binet C sowie in den Stadien B und A, sofern Kriterien für eine Therapiepflicht wie die Entwicklung schwerer Zytopenien, progrediente oder symptomatische Splenomegalie oder Lymphadenopathie, konstitutionelle Symptome (z.B. Fieber, Nachtschweiß) oder Autoimmunkomplikationen vorliegen.

Therapielandschaft im Wandel

Die Therapielandschaft bei der CLL hat sich in den vergangenen 10 Jahren mit der Entwicklung gezielt in die Pathogenese eingreifender Substanzen massiv gewandelt, wie auch die aktuelle Onkopedia-Leitlinie verdeutlicht (1): Bei der CLL stehen mit Chemotherapie, Antikörpern und zielgerichteten niedermolekularen Inhibitoren (z.B. gegen BTK, PI3K oder BCL2) mehrere Optionen zur Auswahl, die in Abhängigkeit von biologischem Alter, Allgemeinzustand, Komorbiditäten, Vorhandensein genetischer Risikofaktoren und Präferenz des Patienten zum Einsatz kommen (1). Insbesondere die neuen zielgerichteten Wirkstoffe wie BTKi ermöglichen eine an der Biologie der Erkrankung und den individuellen Therapiezielen orientierte Behandlung. Der langjährige Goldstandard in der Primärtherapie von Patienten mit gutem Allgemeinzustand, die CIT z.B. mit FCR (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab) oder BR (Bendamustin, Rituximab), verliert dadurch zunehmend an Bedeutung (1). Denn mittlerweile wurde die Erstlinientherapie durch die sehr effektive Inhibition der Bruton-Tyrosinkinase entscheidend erweitert (Abb. 1).
 
Abb. 1: Wirkmechanismus der BTK-Hemmung. ACA=Acalabrutinib, BCR=B-Zell-Rezeptor, BLNK=B cell linker protein, BTK=Bruton-Tyrosinkinase, ERK=extracellular-signal regulated kinase, IKK=IκB-Kinase, LYN=Tyrosin-Proteinkinase Lyn, NFAT=nuclear factor of activated T cells, NF-κB=nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, PKCβ=Proteinkinase Cβ,PLCγ2=Phospholipase Cγ2, RAF=rapidly accelerated fibrosarcoma, RAS=rat sarcoma, SYK=Tyrosin-Proteinkinase Syk
Abb. 1: Wirkmechanismus der BTK-Hemmung.


In der Substanzklasse der BTKi steht nun ein zweites Präparat zur Verfügung: Der hochselektive BTKi Acalabrutinib hat in Studien eine hohe Wirksamkeit bei einem gutem Verträglichkeitsprofil gezeigt.

 
Start in die hämatologische Onkologie

Das forschende Arzneimittelunternehmen AstraZeneca arbeitet seit über 50 Jahren an der Entwicklung neuer Medikamente für die Krebstherapie. Und dieser Forschungszweig wächst weiterhin stetig. Das Unternehmen kooperiert mit zahlreichen Partnern im akademischen und industriellen Bereich, um neue Wirkstoffe rascher und effizienter zu entwickeln und auf den Markt zu bringen. Mit mehreren onkologischen Medikamenten bei Mamma-, Ovarial- und Lungenkarzinomen gehört AstraZeneca bei diesen soliden Tumoren zu den Marktführern. Im Fokus bei der Entwicklung neuer Medikamente stehen die Wünsche betroffener Patienten nach Wirksamkeit und Effektivität sowie das Bestreben, innovative Substanzen auch für Patienten mit therapeutisch problematischen Tumoren zur Verfügung zu stellen, die bisher nicht zufriedenstellend behandelt werden können.

Als Vorreiter erwies sich AstraZeneca mit Iressa® (Gefitinib) bei der Entwicklung personalisierter Therapien bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) (5). Darauf aufbauend wird nach weiteren zielgerichteten Therapien gesucht. So hat AstraZeneca eine umfangreiche onkologische Pipeline mit > 150 vielversprechenden Substanzen in der klinischen Entwicklung, die das Potenzial haben, bestehende Therapien zu verbessern oder neue Behandlungswege zu beschreiten.

Damit verfügt AstraZeneca über solide Erfahrungen in der Onkologie. Jetzt hat das Unternehmen mit der Einführung von Acalabrutinib (Calquence®) auch den ersten Schritt in die Hämatologie gemacht (6). Dank der in den zulassungsrelevanten Studien ASCEND und ELEVATE TN belegten hohen Selektivität und des überzeugenden Effektivitäts- und Sicherheitsprofils ermöglicht der BTK-Inhibitor der zweiten Generation eine Verbesserung der CLL-Therapie (7, 8).
 

Hoher Stellenwert der BTKi

Mittlerweile haben sich BTKi als Standard in der CLL-Behandlung etabliert (1). Sie gehören zu den zielgerichteten Therapien. Häufig ist ihr inhibitorischer Effekt nicht nur auf ihr molekulares Target beschränkt, sondern kann durch Blockierung anderer Kinasen – meist gruppenspezifische – unerwünschte Wirkungen auch in gesunden Zellen hervorrufen. Diese Off-Target-Effekte sind möglicherweise therapielimitierend: So zeigen Erfahrungen aus der täglichen Praxis und Daten von Real-world-Studien, dass nicht wenige Patienten die prinzipiell dauerhaft durchzuführende Therapie wegen Unverträglichkeiten abbrechen (9-11). Daher besteht weiterhin großer therapeutischer Bedarf, sodass Substanzen mit höherer Selektivität benötigt werden.

Acalabrutinib: hoch selektiver BTKi der zweiten Generation

Mit Acalabrutinib wurde im November 2020 ein irreversibler BTKi der zweiten Generation zugelassen (6). Die Bindung der Substanz an das aktive Zentrum der BTK bewirkt eine Hemmung der Tyrosinkinase, sodass die Aktivierung des BCR-Signaltransduktionswegs ausbleibt, die für die Proliferation und das Überleben von B-Lymphozyten unverzichtbar ist (Abb. 1) (12).

Gemäß Zulassung wird Acalabrutinib als Monotherapie sowie in Kombination mit Obinutuzumab zur Behandlung erwachsener Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und als Monotherapie zur Behandlung erwachsener CLL-Patienten eingesetzt, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben (6).

Positive Phase-III-Studien

Basis der EU-Zulassung sind die beiden Phase-III-Studien ELEVATE TN und ASCEND (7, 8). Die offene multizentrische Studie ELEVATE TN umfasste 535 nicht vortherapierte, aber behandlungsbedürftige im Median 70 Jahre alte CLL-Patienten, die im Verhältnis 1:1:1 zur Kombination Acalabrutinib/Obinutuzumab, zur Acalabrutinib-Monotherapie oder dem Kontroll-Arm mit Chlorambucil/Obinutuzumab (ClbG) randomisiert wurden (Abb. 2) (7).
 
Abb. 2: ELEVATE TN: Verlängertes progressionsfreies Überleben mit Acalabrutinib +/- Obinutuzumab im Vergleich zu Chlorambucil + Obinutuzumab (mod. nach (7)).
 Abb. 2: ELEVATE TN: Verlängertes progressionsfreies Überleben mit Acalabrutinib +/- Obinutuzumab im Vergleich zu Chlorambucil + Obinutuzumab (mod. nach (7)).
 

Hoch signifikante PFS-Verbesserung

Nach einem medianen Follow-up von 28,3 Monaten waren beide Acalabrutinib-Arme dem Kontroll-Arm beim progressionsfreien Überleben (PFS) als primärem Endpunkt zweifelsfrei überlegen: Mit ClbG behandelte Patienten überlebten im Median 22,6 Monate progressionsfrei, während der PFS-Median in den beiden experimentellen Armen noch nicht erreicht war. Die 2-Jahres-PFS-Rate betrug im Arm mit Acalabrutinib/Obinutuzumab 93% gegenüber nur 43% unter der Therapie mit ClbG. Gegenüber ClbG konnte Acalabrutinib in Kombination mit Obinutuzumab das Risiko für Tod oder Progression verringern: Der Unterschied entspricht einer signifikanten Risikoreduktion für Progress oder Tod um 90% (HR=0,10; p<0,0001). Unter der Acalabrutinib-Monotherapie lebten nach 2 Jahren noch 87% der Patienten progressionsfrei, entsprechend einer signifikanten Risikoreduktion über den gesamten Beobachtungszeitraum von 80% im Vergleich zu ClbG (HR=0,80; p<0,0001). In den vorab spezifizierten Subgruppenanalysen zeigte sich ein konsistenter Benefit zugunsten beider Acalabrutinib-Regime.

Häufigste Nebenwirkungen (alle Grade) unter der Therapie mit der Kombination Acalabrutinib/Obinutuzumab waren Kopfschmerzen (39,9%), Diarrhoe (38,8%) und Neutropenie (31,5%). Unter der Acalabrutinib-Monotherapie waren Neutropenien mit 10,6% erheblich seltener. Im Kontroll-Arm mit ClbG lag die Neutropenie-Rate hingegen bei 45,0%. Generell waren die meisten unerwünschten Nebenwirkungen in beiden Acalabrutinib-Armen nur von Grad 1 oder 2. Die Raten an höhergradigen kardiovaskulären Nebenwirkungen (Vorhofflimmern, Blutungen, Hypertonie) lagen unter der Acalabrutinib-Monotherapie bzw. Acalabrutinib/Obinutuzumab im niedrigen Prozentbereich und waren vergleichbar mit denen unter ClbG. Dabei ist zu beachten, dass die Acalabrutinib-Therapien dauerhaft, die CIT hingegen nur 6 Monate lang verabreicht wurde.

Mit beiden Acalabrutinib-Regimen wurde gegenüber der CIT mit ClbG eine signifikante PFS-Verlängerung bei guter Verträglichkeit erreicht. Damit steht eine neue, effektive Chemotherapie-freie Option für die CLL-Primärtherapie zur Verfügung.

Auch nach Vortherapie effektiv

Die Phase-III-Studie ASCEND schloss 310 im Median 67 Jahre alte Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL (r/r CLL) ein, die randomisiert der Acalabrutinib-Monotherapie oder dem Kontroll-Arm mit einer Therapie nach Wahl des Prüfarztes, entweder BR oder Idelalisib/-Rituximab (IdR), zugeteilt wurden (8). Auch in dieser Studie konnte für den primären Endpunkt PFS eine signifikante Überlegenheit von Acalabrutinib gegenüber der Vergleichstherapie gezeigt werden (Abb. 3). Nach einem medianen Follow-up von 16,1 Monaten lebten im Acalabrutinib-Arm noch 83% der Patienten progressionsfrei; im Kontroll- Arm waren es lediglich 56%. Der PFS-Median war unter Acalabrutinib noch nicht erreicht; Kontrollpatienten lebten im Median 16,5 Monate progressionsfrei. Dies entspricht einer Risikoreduktion für Progress oder Tod um 69% (HR=0,31; p<0,0001). Erneut war Acalabrutinib über den gesamten Beobachtungszeitraum den Vergleichstherapien in allen präspezifizierten Subgruppen überlegen. Das Verträglichkeitsprofil der Monotherapie mit dem BTKi war vergleichbar mit dem in der Studie ELEVATE TN. Unerwünschte Ereignisse waren überwiegend von Grad 1-2. Höhergradige Neutropenien waren unter den Vergleichstherapien deutlich häufiger.
 
Abb. 3: ASCEND: Verlängertes progressionsfreies Überleben mit Acalabrutinib im Vergleich zu IdR bzw. BR, finale Analyse (mod. nach (8)).
Abb. 3: ASCEND: Verlängertes progressionsfreies Überleben mit Acalabrutinib im Vergleich zu IdR bzw. BR, finale Analyse (mod. nach (8)).
 

Fazit: Benefit für breites Patientenspektrum

Damit ist Acalabrutinib die erste und bislang einzige Monotherapie mit einem BTKi, mit der in einer Phase-III-Studie (ASCEND) bei der r/r CLL eine signifikante PFS-Verbesserung im Vergleich zur Kombinationstherapie mit einem neuen Wirkstoff (IdR) bzw. zur CIT erreicht wird (8). Aufgrund des überzeugenden Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofils, das sich in den Studien ELEVATE TN und ASCEND gezeigt hat, berücksichtigte die kürzlich erschienene Onkopedia-Leitlinie Acalabrutinib bereits vor Zulassung und empfiehlt den Einsatz über alle Therapieindikationssegmente hinweg in Kombination mit Anti-CD20-Antikörpern oder als Monotherapie (1). Dabei kann Acalabrutinib bei Patienten mit nachgewiesenen Hochrisikomerkmalen wie del(17p13), TP53-Mutation, unmutiertem IGHV (immunoglobulin heavy chain) oder komplexem Karyotyp eingesetzt werden (1).

Dank der kurzen Plasma-Halbwertszeit und der hohen Selektivität kann Acalabrutinib 2x täglich verabreicht werden, wodurch eine fast vollständige und kontinuierliche BTK-Inhibition von ≥ 95% über 24 Stunden ohne erhöhte Toxizität erreicht wird (13). Das überzeugende Nebenwirkungsprofil und niedrige Raten kardialer Ereignisse ermöglichen im Praxisalltag eine hohe Verlässlichkeit der Therapie, da weniger Behandlungsabbrüche zu erwarten sind.


Mit freundlicher Unterstützung von AstraZeneca

Dr. Katharina Arnheim

Literatur:

(1) Onkopedia-Leitlinie „Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)“. Unter https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@guideline/html/index.html
(2) https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Leukaemien/leukaemien_node.html;jsessionid_A6E1604C566FDF575D3605F235A3174.1_cid298
(3) https://www.krebsdaten.de
(4) Hallek M et al. Blood 2018;131:2745-60.
(5) Fachinformation Iressa®; 250 mg Filmtabletten; Stand April 2018.
(6) Fachinformation Calquence®; Stand November 2020.
(7) Sharman JP et al. Lancet 2020;395:1278-91.
(8) Ghia P et al. J Clin Oncol 2020;38:2849-61.
(9) Hampel PJ et al. Leuk Lymphoma 2019;60:2712-9.
(10) Mato AR et al. Haematologica 2018;103:874-9.
(11) Sharman JP et al. Blood 2017;130:4060.
(12) Barf T et al. J Pharmacol Exp Ther 2017;363:240-52.
(13) Byrd JC et al. N Engl J Med 2016;374:323-32.
 



Calquence® 100 mg Hartkapseln

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.


Wirkstoff: Acalabrutinib. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: Jede Hartkapsel enthält 100 mg Acalabrutinib. Sonstige Bestandteile: Kapselinhalt: Mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, vorverkleisterte Stärke (Mais), Magnesiumstearat (E470b), Poly(O-carboxymethyl)stärke-Natriumsalz; Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisen(III)-oxid-hydroxid x H2O (E172), Indigocarmin (E132); Drucktinte: Schellack, Eisen(II,III)-oxid (E172), Propylenglycol (E1520), Ammoniak-Lösung. Anwendungsgebiete: Calquence als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) indiziert. Calquence als Monotherapie ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) indiziert, die mindestens eine Vorbehandlung erhalten haben. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Monotherapie: Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis, sekundäre Primärtumoren, Neutropenie, Anämie, Kopfschmerzen, Schwindel, Hämatom, Prellungen, Petechien, Hämorrhagie/Hämatom, Diarrhoe, Übelkeit, Verstopfung, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Hautausschlag, muskuloskelettale Schmerzen, Arthralgie, Fatigue, Hämoglobin verringert, absolute Neutrophilenzahl verringert, Thrombozyten verringert. Häufig: Pneumonie, Harnwegsinfektion, Nasopharyngitis, Bronchitis, Herpes-Virus-Infektionen, nichtmelanozytärer Hautkrebs, sekundäre Primärtumoren (ohne nichtmelanozytärem Hautkrebs), Thrombozytopenie, Vorhofflimmern/-flattern, Ekchymose, gastrointestinale Blutung, intrakranielle Blutung, Epistaxis, Asthenie. Gelegentlich: Aspergillus-Infektionen, Hepatitis-B-Reaktivierung, Lymphozytose, Tumorlyse-Syndrom. Kombinationstherapie: Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion, Pneumonie, sekundäre Primärtumoren, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Kopfschmerzen, Schwindel, Hämatom, Prellungen, Petechien, Hämorrhagie/Hämatom, Diarrhoe, Übelkeit, Verstopfung, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Hautausschlag, muskuloskelettale Schmerzen, Arthralgie, Fatigue, absolute Neutrophilenzahl verringert, Thrombozyten verringert, Hämoglobin verringert. Häufig: Bronchitis, Herpes-Virus-Infektionen, nichtmelanozytärer Hautkrebs, sekundäre Primärtumoren (ohne nichtmelanozytärem Hautkrebs), Vorhofflimmern/-flattern, Ekchymose, gastrointestinale Blutung, Epistaxis, Asthenie. Gelegentlich: progressive multifokale Leukoenzephalopathie, Hepatitis-B-Reaktivierung, Lymphozytose, Tumorlyse-Syndrom, intrakranielle Blutung. Sehr selten: Aspergillus-Infektionen. Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Pharmazeutischer Unternehmer: AstraZeneca GmbH, 22876 Wedel, E-Mail: azinfo@astrazeneca.com, www.astrazeneca.de, Servicehotline für Produktanfragen: 0800 22 88 660. Stand: 2H/2020.
DE-27651/2020


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